Thẻ bệnh nhân

Bệnh án điện tử Online

Tham vấn sức khỏe

Nghiên cứu giá trị của mũi insulin bedtime trong điều trị đái tháo đường typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea

PGS . TS Đỗ Trung Quân

Thạc sĩ .Nguyễn Thị Liên Phương

Đặt vấn đề

Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh rối loạn chuyển hoá glucid mạn tính, bệnh có xu hướng tăng lên rõ rệt theo thời gian và sự phát triển kinh tế. Theo ước tính của viện nghiên cứu ĐTĐ quốc tế vào năm 2000 có khoảng 157,3 triệu người ĐTĐ và năm 2010 có 215,6 triệu người ĐTĐ [ REF _Ref30307768 \r \h 4]. Tỷ lệ bệnh ngày một gia tăng, đặc biệt ở các nước đang phát triển như khu vực Châu á - Thái Bình Dương trong đó có Việt nam.

ĐTĐ là một bệnh gây nhiều biến chứng cấp tính và mạn tính, có thể gây tàn phế làm ảnh hưởng tới đời sống, thậm chí gây tử vong. Năm 1998, sau 20 năm theo dõi UKPDS đã kết luận việc kiểm soát glucose máu chặt chẽ trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 bằng nhiều phương pháp điều trị làm giảm tỷ lệ tử vong và mức độ tàn phế [ REF _Ref30307850 \r \h 5]. Để đạt được mục tiêu kiểm soát glucose máu ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có nhiều phương pháp điều trị được áp dụng như: thực hiện chế độ ăn uống - luyện tập, sử dụng các thuốc hạ đường huyết đường uống (sulfonylurea, metformin...) và tiêm insulin.

Các thuốc điều trị ĐTĐ như Sulfonylurea  và metformin sử dụng đơn độc có một tỷ lệ thất bại thứ phát khá cao. Khoảng 25% BN ĐTĐ typ 2 thất bại tiên phát với sulfonylurea, trong số những BN có đáp ứng tốt với điều trị sulfonylurea hàng năm có khoảng 5 - 10% BN ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea  [ REF _Ref30357835 \r \h 23,  REF _Ref30316463 \r \h 20]. Vì vậy, làm thế nào để cân bằng glucose máu tốt cho nhóm BN thất bại thứ phát với sulfonylurea  là vấn đề đã và đang được nhiều tác giả trên thế giới quan tâm nghiên cứu [ REF _Ref30320461 \r \h 17] [ REF _Ref30319997 \r \h 52] [ REF _Ref30369392 \r \h 58]. Có nhiều phác đồ điều trị được đưa ra như: kết hợp sulfonylurea với insulin BC khi đi ngủ; kết hợp sulfonylurea với Metformin, kết hợp sulfonylurea với nhóm ức chế a - glucosidase...; hoặc điều trị thay thế bằng tiêm insulin. Trong đó các tác giả thấy rằng: điều trị kết hợp sulfonylurea  với một mũi tiêm insulin bán chậm lúc đi ngủ là một trong các phương pháp điều trị đạt được hiệu quả kiểm soát glucose máu tốt và an toàn ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với nhóm Sulfonylurea.

    ở Việt nam chúng tôi chưa thấy một nghiên cứu cụ thể nào về vấn đề này. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với mục đích:

1. Đánh giá hiệu quả kiểm soát glucose máu khi tiêm thêm một mũi insulin bán chậm buổi tối trước khi đi ngủ ở BN ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với Sulfonylurea.

2. Tìm liều insulin bán chậm buổi tối trước khi đi ngủ thích hợp cho những BN ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với điều trị nhóm Sulfonylurea  ở khoa Nội tiết Bệnh viện Bạch mai.

Chương 1

Tổng quan tài liệu

1.1.                                                                                                           tình hình bệnh ĐTĐ

ĐTĐ là một bệnh có xu hướng ngày càng tăng kéo theo tăng tỷ lệ các biến chứng của nó. ĐTĐ là một trong ba bệnh phát triển nhanh nhất: ung thư, tim mạch, và ĐTĐ. Số bệnh nhân ĐTĐ đang gia tăng một cách mạnh mẽ, đặc biệt là ĐTĐ   typ 2.

Theo kết quả của cuộc điều tra cơ bản sức khoẻ quốc gia tại Mỹ, năm 1993 có khoảng 7,8 triệu người được chẩn đoán ĐTĐ ở Mỹ, trong đó có khoảng 90 - 95% bị ĐTĐ typ 2 [ REF _Ref30307850 \r \h 5].

Theo công bố của tổ chức y tế thế giới, năm 1985 có 30 triệu người trên thế giới bị ĐTĐ thì đến năm 1994 là 98,9 triệu người. ở các nước công nghiệp phát triển, ĐTĐ typ 2 chiếm 70 - 90% tổng số bệnh nhân bị ĐTĐ [ REF _Ref30307768 \r \h 4].

Theo tài liệu nghiên cứu tính chất dịch tễ bệnh ĐTĐ, thì tỷ lệ bệnh tăng lên hàng năm, cứ 15 năm thì tỷ lệ bệnh tăng lên 2 lần [2]. Khu vực có tỷ lệ gia tăng mạnh nhất là Châu á và Châu Phi. ở Châu á năm 1995, có 62,8 triệu bệnh nhân bị ĐTĐ, trong đó ĐTĐ typ 2 là 61,8 triệu người, dự báo đến 2010 sẽ có 132,3 triệu bệnh nhân bị ĐTĐ trong đó ĐTĐ typ 2 là 130,1 triệu người [61].

Bệnh ĐTĐ có ảnh hưởng rất lớn đến xã hội vì mức độ phổ biến của bệnh và khả năng nguy hại đến sức khoẻ - kinh tế.

ở Việt nam, cho đến nay chưa có số liệu thống kê trên toàn quốc nhưng theo điều tra ở 3 miền cho thấy, tỷ lệ ĐTĐ có khác nhau: Hà  nội 1,1% (1990 - 1991), thành phố Hồ Chí Minh 2,68% (1992 - 1993), và Huế 0,98% (1993 - 1994) [ REF _Ref30308227 \r \h 3].

Số lượng bệnh nhân ĐTĐ typ 2 ngày một gia tăng và số BN được kiểm soát GM kém khi điều trị liều tối đa thuốc uống hạ đường huyết thường gặp trên lâm sàng. Vì vậy vấn đề đặt ra là các giai đoạn chiến lược điều trị ĐTĐ typ 2 như thế nào cho phù hợp để đạt được kiểm soát glucose máu tốt.

1.2.  điều trị ĐTĐ typ 2 theo từng giai đoạn

Trong nhiều thập kỷ gần đây mặc dù có nhiều khó khăn nhưng nhìn chung nền kinh tế thế giới vẫn có sự tăng trưởng tốt. Đời sống người dân ngày càng được cải thiện bên cạnh đó các bệnh lý chuyển hoá, tim mạch, ung thư cũng càng được quan tâm nhiều. Đặc biệt là ĐTĐ, bệnh có tỷ lệ đang tăng trên toàn thế giới trong những năm gần đây vì vậy điều trị ĐTĐ trở thành một vấn đề y học xã hội [ REF _Ref30316193 \r \h 38]. Sự gia tăng tỷ lệ ĐTĐ và ảnh hưởng của các biến chứng của nó đã trở thành vấn đề quan tâm của toàn cầu, do đó rất cần thiết một mô hình toàn diện trong điều trị ĐTĐ để đạt được những mục tiêu chủ yếu. Mục tiêu của điều trị ĐTĐ là quản lý glucose máu, làm giảm các triệu chứng của bệnh, giảm các biến chứng của bệnh, giảm tỷ lệ HbA_1C và cải thiện chất lượng cuộc sống.

Năm 1988, trung tâm ĐTĐ quốc tế (International Diabetes Center) đã phát triển một hệ thống chăm sóc ĐTĐ và trung tâm giáo dục địa phương ở Minneapolis, được gọi là "điều trị ĐTĐ theo giai đoạn" (Staged Diabetes Management). Chương trình này cung cấp cơ sở rõ ràng và tiếp cận có hệ thống để điều khiển ĐTĐ đối với thầy thuốc nội khoa chăm sóc sức khỏe ban đầu cần thiết cho cộng đồng tại địa phương. Phần quan trọng nhất của chương trình bao gồm những hướng dẫn thực hành, một loạt những hướng giải quyết trên lâm sàng, và những vấn đề liên quan [ REF _Ref30316217 \r \h 11]. "Điều trị ĐTĐ theo giai đoạn" đã đem đến sự thay đổi trong thực hành, cải thiện sàng lọc và phát hiện sớm, kiểm soát glucose máu chặt chẽ và tăng giám sát các biến chứng. Chương trình đã được sử dụng nhiều năm trên nhiều địa điểm đã đạt kết quả tốt, làm giảm đáng kể tỷ lệ các biến chứng như loét chân, và cắt cụt chi [ REF _Ref30316231 \r \h 36].

1.3.  Mục tiêu điều trị cụ thể:

1.3.1.               Mục tiêu điều trị ĐTĐ

Kiểm soát glucose máu chặt chẽ ở bệnh nhân ĐTĐ làm giảm được glucose máu lúc đói, giảm tỷ lệ HbA_1C và do đó giảm được các biến chứng có liên quan đến ĐTĐ, giảm tử vong do nguyên nhân ĐTĐ (kết luận của chương trình UKPDS tháng 9/1998).

Bảng 1.1: Mục tiêu kiểm soát (theo tcyttg 1985) [ REF _Ref30307850 \r \h 5]

Nếu trước đây người ta coi biến chứng mạn tính của ĐTĐ là một điều đương nhiên thì qua hai nghiên cứu DCCT và UKPDS cho thấy, kiểm soát glucose máu chặt chẽ có thể làm biến chứng ít xảy ra hơn đối với cả hai thể ĐTĐ typ 1 và typ 2.

1.3.2.               Tỷ lệ HbA_1C

ở người lớn, HbA chiếm khoảng 97 - 98%, HbA₂ chiếm khoảng 2,5% và HbF khoảng 0,5%. HbA gắn với glucose tại đoạn cuối với amino acid valin của chuỗi b. Quá trình gắn này gọi là "glycosylation" và hemoglobin bị glycosylate gọi là HbA₁. Mặc dù HbA₁ chiếm chủ yếu trong số hemoglobin gắn với glucose, quá trình "glycosylation" có thể xảy ra tại các vị trí khác trong chuỗi globin và ở các hemoglobin khác nữa ngoài HbA. Quá trình "glycosylation"hemoglobin xảy ra khi hồng cầu tiếp xúc với glucose huyết tương. Hemoglobin và glucose có thể tạo cầu nối ban đầu lỏng lẻo nhưng sau đó bền vững, rất khó tách được hemoglobin và glucose. Đối với HbA₁, phần cầu nối lỏng lẻo thường chiếm 10% tổng số cầu nối HbA_1­ - glucose. Sự hình thành HbA₁ xảy ra rất chậm trong suốt đời sống hồng cầu (120 ngày), số lượng HbA bị "glycosylation" phụ thuộc vào nồng độ glucose và thời gian tiếp xúc với glucose. HbA₁ gồm 3 loại: A_1a, A_1b, và A_1C, trong đó HbA_1C chiếm 60 - 70% lượng HbA₁. Vì HbA₁ chiếm đa số hemoglobin bị glycosylate hoá ở điều kiện bình thường, HbA_1C do đó đại diện cho hemoglobin bị glycosylate. Loại huyết sắc tố glycosylat A_1C (HbA_1C) thường chiếm 4 - 6% tổng số huyết sắc tố [ REF _Ref30316379 \r \h 43].

Tăng nồng độ hemoglobin gắn glucose có thể gây nên bởi sự mới tăng nồng độ glucose máu trong một thời gian ngắn (trong đó cầu nối lỏng lẻo bị ảnh hưởng đầu tiên), nhưng thường là do tăng nồng độ glucose máu tương đối thường xuyên hay do tăng nồng độ glucose máu ngắt quảng đủ gây nên tăng nồng độ glucose máu trung bình ở mức cao bất thường (ở hai trường hợp này cầu nối bền vững bị ảnh hưởng đầu tiên). Tăng hemoglobin bị glycosylate có cầu nối bền vững bắt đầu khoảng 2 - 3 tuần (thay đổi trong 1 - 4 tuần) sau khi nồng độ glucose máu trung bình tăng ổn định. Đo hemoglobin bị glycosylate phản ánh nồng độ glucose máu trung bình trong 2 - 3 tháng trước đó (thay đổi 1 - 4 tháng). Ngược lại, tăng hay giảm glucose ở mức tương đối (100mg/100ml hay 5,55mmol/l) xảy ra trong vòng 3 ngày trước khi đo HbA₁ sẽ làm tăng thêm hemoglobin bị glycosylate có cầu nối lỏng lẻo 15% (thay đổi 12 - 19%) so với hemoglobin bị glycosylate. Sự giảm đột ngột tự phát glucose máu thường ít gặp, vì vậy trong hầu hết các trường hợp, nồng độ hemoglobin bị glycosylate bình thường là bằng chứng rất tốt của glucose máu trung bình tương đối bình thường trong ít nhất 4 tuần.

Như vậy, huyết sắc tố glycosylat phản ánh mức glucose máu trong vòng trên dưới 8 tuần lễ trước khi đo và sẽ cho biết sự kiểm soát glucose máu trong thời gian dài. ở bệnh nhân ĐTĐ nồng độ HbA_1C khoảng 5 - 7% cho biết bệnh nhân đã được ổn định glucose máu tốt trong 2 - 3 tháng trước. Nếu HbA_1C> 10% chứng tỏ glucose máu bệnh nhân không được kiểm soát tốt. Ngược lại, trên bệnh nhân glucose máu cao, nếu điều trị tích cực giảm được glucose máu thì huyết sắc tố kết hợp với glucose sẽ chỉ thay đổi sớm nhất sau 4 tuần.

Trong việc kiểm soát lâu dài bệnh ĐTĐ, theo dõi chỉ tiêu tỷ lệ HbA_1C có ưu thế hơn glucose máu. Người có tỷ lệ HbA_1C 7% có ít tổn thương hơn so với người có tỷ lệ HbA_1C 7,9% và chỉ cần làm giảm tỷ lệ HbA_1C xuống 0,9% đã giảm được hầu hết các biến chứng liên quan đến ĐTĐ [ REF _Ref30307850 \r \h 5].

Tóm lại, tăng nồng độ hemoglobin glycosylate hầu hết là do tăng glucose máu trung bình trong một thời gian dài từ 2 - 3 tháng trước. Đo hemoglobin glycosylate đã được áp dụng để giám sát hiệu quả điều trị ĐTĐ lâu dài, giám sát mức độ nhạy cảm của bệnh nhân với điều trị cũng như giúp phân biệt rối loạn dung nạp glucose trong một thời gian ngắn có liên quan đến stress (nhồi máu cơ tim cấp) và ĐTĐ.

Tỷ lệ HbA_1C là một thông số tốt để giúp kiểm soát đường huyết nhưng không thể dùng để chẩn đoán bệnh. Ngày nay, HbA_1C được coi như  một tiêu chí để đánh giá kết quả của sự ổn định về chuyển hoá trên bệnh nhân ĐTĐ. Định lượng HbA₁ hoặc HbA_1C là thông số quan trọng trong đánh giá kiểm soát glucose máu lâu dài trên lâm sàng và nó đã trở thành "tiêu chuẩn vàng" trong đánh giá hiệu quả điều trị. Bệnh nhân ĐTĐ nên được đo HbA_1C mỗi 3 - 6 tháng một lần [ REF _Ref30316447 \r \h 6][ REF _Ref30316463 \r \h 20].

Các yếu tố sau đây có thể ảnh hưởng đến kết quả đo HbA_1C:

-       Mất máu cấp hoặc mạn làm giảm đời sống hồng cầu và do đó sẽ làm giảm nồng độ huyết sắc tố glycosylat. Nên cẩn thận biện luận kết quả khi có thiếu sắt, xuất huyết tiêu hoá, nhiễm sắc tố sắt, tán huyết...

-       Trên bệnh nhân suy thận mạn, huyết sắc tố glycosylat có thể bị carbonyl hóa (sẽ làm tăng kết quả HbA₁), mặt khác cũng có thể giảm do tán huyết, xuất huyết tiêu hoá.

-       Một số bệnh huyết sắc tố cũng có thể ảnh hưởng đến kết quả đo HbA₁: huyết sắc tố F, bệnh huyết sắc tố C, D, S.

1.4.      Các thuốc điều trị ĐTĐ typ 2

1.4.1.               Nhóm sulfonylurea

1.4.1.1.    Các loại sulfonylurea

Trong công thức chung của sulfamid hạ đường huyết (tức là sulfonylurea) có 2 gốc R1 và R2 tự do, nên khi thay thế các gốc này sẽ được một hợp chất mới. Vì vậy, khả năng tạo ra các chất mới sẽ không hạn chế:

R1 - sulfonylure - R2

Năm 1942, Janbon và cộng sự thấy khi sử dụng sulfamid để điều trị bệnh thương hàn đã phát hiện ra tác dụng gây hạ đường huyết của chúng. Năm 1954 Franke và Fuch lần đầu tiên áp dụng sulfamid điều trị ĐTĐ.

Sulfonylurea  được chia làm 2 nhóm tuỳ theo thời gian xuất hiện của nó trong danh mục thuốc [ REF _Ref30317093 \r \h 7] [ REF _Ref30316890 \r \h 29]:

Thế hệ I: Tolbutamid, Acetohexamid, Clopropamid....

Thế hệ II: tác dụng nhanh hơn thế hệ I, gồm: Glibenclamid, Glipizide, Gliclazide...

Bảng 1.2: Các loại sulfonylurea [ REF _Ref30316558 \r \h 42]

1.4.1.2.    Cơ chế tác dụng

Dựa vào những nghiên cứu thực nghiệm trên tuyến tụy cô lập, đảo tụy cô lập và nuôi cấy tế bào b, Pfeifer và cộng sự (1981) đã chứng minh rằng, tác dụng hạ glucose máu của các nhóm thuốc thuộc dẫn xuất sulfonylurea  là do tác dụng trên receptor bề mặt K⁺ATPase của tế bào b ở đảo Langerhans. Sulfonylurea  gắn vào thụ thể bề mặt của màng tế bào b (ở tụy) và ức chế kênh K⁺ nhạy cảm với ATP ngăn không cho K⁺  thoát ra, làm màng tế bào b bị khử cực. Sự khử cực màng tế bào lại gây mở kênh calci phụ thuộc điện thế, cho phép calci ngoài tế bào chảy vào trong tế bào, lượng calci được tăng lên trong bào tương sẽ kích thích giải phóng insulin [ REF _Ref30316966 \r \h 9] [ REF _Ref30316033 \r \h 40].

Cơ chế tác dụng hạ đường huyết của các thuốc sulfonylurea dựa trên hai tác dụng cơ bản: kích thích tế bào b, và tăng hiệu lực tác dụng của insulin nội sinh và ngoại sinh.

Tác dụng chính của sulfonylurea là kích thích bài tiết insulin, không có tác dụng trên tổng hợp insulin. Khả năng kích thích giải phóng insulin của tế bào b của sulfonylurea phụ thuộc vào khả năng gắn với các thụ thể đặc hiệu. Như vậy sulfonylurea chỉ có tác dụng khi tế bào b không bị tổn thương [ REF _Ref30358342 \r \h 35].

Tác dụng làm tăng hiệu lực của insulin nội sinh và ngoại sinh thực hiện bằng ức chế enzym insulinase của gan, ức chế kết hợp insulin với kháng thể và với protein huyết tương [ REF _Ref30316150 \r \h 2].

Ngoài tác dụng kích thích trực tiếp, sulfonylurea  còn làm tế bào b nhạy cảm với các chất kích thích tiết insulin khác, và đặc biệt là làm tăng giải phóng insulin để đáp ứng với nồng độ cao của đường trong máu.

Một số nghiên cứu gần đây chứng minh là các thuốc này còn làm tăng số lượng receptor của insulin ở bạch cầu đơn nhân to, tế bào mỡ, hồng cầu, do đó làm tăng tác dụng của insulin. Theo Krall (1985), các dẫn xuất sulfonylurea có tác dụng kích thích giải phóng ra somatostatin, chính somatostatin ức chế giải phóng glucagon, cho nên cũng gây hạ glucose máu [7].

1.4.1.3.    Dược động học

-       Thuốc được hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá. Nồng độ tối đa trong máu đạt được sau khoảng 2 - 4 giờ, gắn rất mạnh vào protein huyết tương 92 - 99% chủ yếu là albumin. Gắn mạnh nhất là glibenclamide, gắn kém nhất là clopropamide.

-       Thuốc được chuyển hoá ở gan.

-       Thận là đường thải trừ chủ yếu của các thuốc hạ glucose máu đường uống.

1.4.1.4.    Tác dụng không mong muốn

-       Hạ đường huyết.

-       Dị ứng

-       Rối loạn tiêu hoá: buồn nôn, nôn, vàng da tắc mật.

-       Tan máu

-       Thoái hoá bạch cầu hạt

-       Phản ứng giống disulfuram khi dùng clopropamid cùng rượu (gặp khoảng 10 - 15% bệnh nhân).

-       Hạ Natri máu dễ gặp với clopropamid, do có tác dụng giống ADH gặp ở 50% bệnh nhân.

1.4.1.5.       Thất bại tiên phát và thứ phát của sulfonylurea

Từ “thất bại của thuốc sulfonylurea” lúc đầu dùng để chỉ sự tồn tại các triệu chứng của ĐTĐ sau khi đã điều trị bằng sulfonylurea, vào thời điểm mà mục đích chính của điều trị là làm mất các triệu chứng chứ không phải là để  đạt được mức glucose máu gần với bình thường nhất.

Ngày nay, được coi là “thất bại” khi mà với liều sulfonylurea  tối đa vẫn không có tác dụng kiểm soát được glucose máu [ REF _Ref30317453 \r \h 57] [ REF _Ref30307850 \r \h 5].

-       Thất bại tiên phát: khi sulfonylurea không kiểm soát được glucose máu ngay từ khi bệnh được phát hiện. Khoảng 25% bệnh nhân ĐTĐ typ 2 mới phát hiện rơi vào loại này [ REF _Ref30316463 \r \h 20].

-       Thất bại thứ phát: khi sulfonylurea  sau ít nhất 3 tháng có tác dụng kiểm soát chuyển hoá tốt trở nên giảm tác dụng, glucose máu lại tiếp tục tăng mặc dù vẫn thực hiện chế độ ăn và liều tối đa của sulfonylurea [ REF _Ref30318622 \r \h 30]. Khi đó có thể coi là sulfonylurea  mất khả năng kích thích tế bào b của tụy. Nhưng đúng hơn có lẽ do chức năng của tế bào b dần dần bị huỷ hoại, cũng có thể là do có sự tăng đề kháng với insulin do tăng cân nặng.

Tóm lại, thất bại thứ phát sulfonylurea  là sự thiếu đáp ứng tiếp tục đối với sulfonylurea  liều tối đa, mặc dù điều trị thành công lúc khởi đầu.

Thuật ngữ “thất bại của thuốc sulfonylurea” đã được đề cập đến từ thập kỷ 60 - 70 nhưng vấn đề này chưa được quan tâm. Từ cuối những năm 80 đến nay có nhiều tác giả đã quan tâm nghiên cứu về vấn đề này và nhiều quan điểm điều trị được đưa ra đối với những bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea [ REF _Ref30319997 \r \h 52,  REF _Ref30345168 \r \h 59,  REF _Ref30366835 \r \h 44].

Trong tình trạng bị thất bại thứ phát với sulfonylurea thì việc sử dụng phối hợp với Metformin hoặc ức chế a - glucosidase hoặc insulin thường được đặt ra. ở đây, chúng tôi đặt vấn đề nghiên cứu điều trị kết hợp sulfonylurea với insulin BC buổi tối khi đi ngủ đối với những BN ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea.

1.4.2.                 Insulin

Năm 1921, Best và Banting đã phát hiện ra insulin và đưa vào điều trị ĐTĐ.

insulin là một protein gồm 51 acid amin phân làm hai chuỗi peptid, chuỗi A gồm 21 acid amin và chuỗi B gồm 30 acid amin nối với nhau bởi hai cầu nối S-S. Ngoài ra, có cầu nối S-S nối acid amin ở vị trí số 6 và 11 trong chuỗi A. Trọng lượng phân tử của insulin người là 5808.

insulin lợn và bò thường được dùng trong điều trị có cấu trúc chỉ khác insulin người một chút. insulin lợn khác insulin người bởi một acid amin, alanin thay thế threonin ở vị trí thứ 30 của chuỗi B. insulin bò có ba acid amin khác alanin thay thế threonin ở vị trí 8 của chuỗi A và 30 của chuỗi B và valin thay thế cho isoleucin ở vị trí 10 của chuỗi A.

Ngày nay, dựa vào cấu trúc, có thể tổng hợp hoặc tách chiết insulin của người nhờ kỹ thuật gen thông qua nuôi cấy tế bào ở tụy người. Để đánh giá tác dụng và độ tinh khiết insulin được quy thành đơn vị chuẩn quốc tế. Một đơn vị insulin là lượng insulin cần để làm giảm glucose máu ở thỏ nặng 2,5 kg nhịn đói xuống còn 45 mg/100ml và gây co giật sau khi tiêm 5 giờ.

1.4.2.1.    Cơ chế tác dụng

Tất cả tế bào của người đều có receptor đặc hiệu cho insulin. Thông qua receptor này, insulin làm hoạt hoá hệ thống vận chuyển glucose ở màng tế bào, làm cho glucose đi vào trong các tế bào, đặc biệt là tế bào cơ, gan và tế bào mỡ dễ dàng. Ngoài ra, insulin còn làm tăng hoạt tính của glucokinase,  glycogensynthetase, thúc đẩy sự tiêu thụ glucose và tăng tổng hợp glycogen ở gan. insulin làm giảm sự thuỷ phân lipid, protid nhưng đồng thời làm tăng sự tổng hợp lipid và protid từ glucid, kết quả là làm hạ glucose máu.

Tác dụng hạ glucose máu của insulin xuất hiện nhanh chỉ trong vòng vài phút sau khi tiêm tĩnh mạch và bị mất tác dụng bởi insulinase.

1.4.2.2.    Phân loại insulin

-       Dựa vào nguồn gốc insulin đươc chia thành 2 loại:

+ insulin có nguồn gốc động vật: insulin lợn, insulin bò

+ insulin người

-       Phân loại insulin dựa vào dược động học của insulin, chia insulin thành          3 nhóm khác nhau [ REF _Ref30363906 \r \h 25,  REF _Ref30316033 \r \h 40]:

+       insulin tác dụng nhanh: 

*       insulin thường (regular insulin): có thể tiêm tĩnh mạch hoặc truyền nhỏ giọt tĩnh mạch, tiêm bắp và tiêm dưới da. Khi tiêm tĩnh mạch insulin tác dụng tối đa vào lúc 10 - 30 phút, và kéo dài 1 - 2 giờ. Khi tiêm bắp insulin thường đạt đỉnh tác dụng 30 - 60 phút sau khi tiêm ở bệnh nhân chức năng tuần hoàn bình thường và kéo dài 2 - 4 giờ. Khi tiêm dưới da thời gian xuất hiện tác dụng sau khi tiêm 1 giờ, đạt tối đa sau 3 giờ và kéo dài tác dụng khoảng 6 giờ. Thuốc được sử dụng trong hôn mê ĐTĐ, 1ml chứa 20 - 40 đơn vị, có thể tiêm bắp, tiêm dưới da, tiêm tĩnh mạch.

*       Nhũ dịch insulin - kẽm: chỉ tiêm dưới da; sau khi tiêm 1 giờ bắt đầu có tác dụng và kéo dài khoảng 14 giờ.

+       insulin tác dụng trung gian (insulin bán chậm):

*       Neutral Protamine Hagedorn insulin (insulin NPH) còn được gọi là "isophane insulin", được giới thiệu ở Châu âu năm 1946 và ở Bắc Mỹ năm 1949. insuiln NPH ở dạng nhũ dịch, là pha trộn insulin và protamine trong một tỷ lệ thích hợp ở pH trung tính với sự có mặt 1 lượng nhỏ kẽm  và phenol. Cứ 100 đơn vị insulin, có thêm 0,4mg protamin. Tiêm dưới da, tác dụng xuất hiện 1 - 4 giờ sau khi tiêm, đạt đỉnh tác dụng sau 8 - 10 giờ và thời gian tác dụng kéo dài 12 - 20 giờ.

*       Insulin Lente: dạng nhũ dịch, được đưa ra đầu những năm 1950. Insulin lente có thời gian tác dụng tương tự insulin NPH, tiêm dưới da bắt đầu tác dụng 2 - 4 giờ sau khi tiêm, đỉnh tác dụng là 8 - 12 giờ và kéo dài 12 - 20 giờ. Vì vậy có thể sử dụng Insulin Lente thay thế cho Insulin NPH.

+       insulin tác dụng chậm:

*       insulin protamin kẽm: chế phẩm dạng nhũ dịch, cứ 100 đơn vị insulin có kèm theo 0,2mg protamin. Tác dụng xuất hiện sau khi tiêm dưới da 4 - 6 giờ và kéo dài tác dụng 37 giờ.

*       insulin kẽm tác dụng rất chậm (Ultralente insulin): tiêm dưới da, thời gian xuất hiện tác dụng và kéo dài tác dụng gần giống insulin protamin kẽm.

Bảng 1.3: Dược lý học các loại insulin [ REF _Ref30316558 \r \h 42]

* Glargine có đỉnh tác dụng thấp.

1.4.2.3.    Tác dụng không mong muốn

Nhìn chung, insulin rất ít độc, nhưng cũng có thể gặp:

-       Dị ứng: có thể xuất hiện sau khi tiêm lần đầu hoặc sau nhiều lần tiêm insulin, tỷ lệ dị ứng nói chung thấp.

-       Hạ đường huyết: thường gặp khi tiêm insulin quá liều, gây vã mồ hôi,      hạ thân nhiệt, co giật, thậm chí hôn mê.

-       Phản ứng tại chổ tiêm: ngứa, đau, cứng hoặc u mỡ vùng tiêm. Để tránh tác dụng phụ này, nên thay đổi vị trí tiêm thường xuyên.

1.4.3.               Các nhóm thuốc khác

-       Dẫn xuất của Biguanid: các dẫn xuất của biguanid gồm Buformin, Phenformin (Phenethylbiguanid), và Metformin (Dimethylbiguanid) có cấu trúc hoàn toàn khác với dẫn xuất sulfonylurea. Hiện nay, chỉ có Metformin còn được dùng rộng rãi trên lâm sàng. Cơ chế tác dụng chính là làm tăng tính thấm màng tế bào đối với glucose, tăng sử dụng glucose ở tổ chức ngoại vi chủ yếu là tổ chức cơ, làm giảm hấp thu glucose ở ruột non, tăng tổng hợp glycogen; giảm tân tạo glucose trong gan, giảm phân huỷ đường trong gan.

-       Nhóm ức chế a-glucosidase (Acarbose): Cơ chế tác dụng của thuốc không liên quan đến sự bài tiết insulin ở tế bào b của tụy mà thông qua sự ức chế a-glucosidase ở bờ bàn chải niêm mạc ruột. Ngoài ra thuốc còn ức chế sacchase, Glucoamylase, maltase ở ruột và làm giảm hấp thu đường, gây giảm glucose máu sau ăn.

-       Nhóm thuốc mới:

+       Meglitinide (Repaglinide): Có tác dụng kích thích tế bào b tiết insulin như­ng ngắn. Có nhiều tác dụng phụ.

+    Thiazolidinediones: đại diện cho một nhóm thuốc mới làm giảm tình trạng kháng insulin. Thiazolidinediones làm giảm glucose máu lúc đói bằng cách cải thiện sử dụng đường ở ngoại vi và tình trạng kháng insulin.

1.5.       Vai trò của insulin khi đi ngủ (bedtime insulin)

1.5.1.               Cơ sở hợp lý của việc kết hợp điều trị Insulin với sulfonylurea

Cho đến nay, người ta cho rằng trong cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ typ 2 có 3 yếu tố chính, đó là: tăng sản xuất đường ở gan , giảm tiết insulin ở tụy và tình trạng kháng insulin ngoại vi xảy ra chủ yếu ở gan, cơ [ REF _Ref30319551 \r \h 19,  REF _Ref30358342 \r \h 35]. Tình trạng  kháng insulin ngoại vi và giảm tiết insulin của tế bào b tụy là những bất thường sớm và tiên phát, nhưng tăng tổng hợp đường ở gan là sự xuất hiện muộn và thứ phát. ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2, trong giai đoạn sớm của bệnh, tế bào b tụy tăng tiết insulin để đáp ứng với tình trạng kháng insulin ở mô ngoại vi [ REF _Ref30319577 \r \h 54]. Khi sự tăng tiết insulin của tế bào b tụy không thể kéo dài tương ứng để thắng tình trạng kháng insulin ngày càng tăng thì glucose máu bắt đầu tăng. Trong quá trình tiến triển của bệnh, khả năng tiết insulin của tế bào b tụy giảm dần, và kết quả cuối cùng là hầu hết bệnh nhân ĐTĐ typ 2 không thể đạt được sự kiểm soát glucose máu tốt với nhóm sulfonylurea (thuốc kích thích tế bào b tụy tiết insulin).

ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2, bên cạnh sự giảm tiết insulin và tình trạng kháng insulin ngoại vi, tăng sản xuất đường ở gan đồng thời có vai trò quan trọng trong nguyên nhân của tăng glucose máu vì sản xuất đường ở gan là yếu tố quyết định tiên phát của nồng độ glucose máu lúc đói ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 [ REF _Ref30315809 \r \h 47]. ở trạng thái cơ bản, sản xuất đường của gan đủ để duy trì hoạt động của não giữa các bữa ăn. Sau khi ăn, glucose máu tăng, insulin được tiết ra sẽ ức chế gan sản xuất đường. Nếu không có hiện tượng này glucose máu sẽ tăng cao do hai nguồn gốc: đường được sản xuất từ gan và được hấp thu từ ruột.

ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2,  glucose máu lúc đói liên quan mật thiết với sự sản xuất đường từ gan. Về đêm, khi bệnh nhân ngủ, nồng độ insulin máu ở mức thấp nhất do đó sản xuất đường của gan đặc biệt tăng mạnh. Vì vậy, giảm sản xuất đường ở gan ban đêm có tính chất quyết định để cải thiện việc kiểm soát glucose máu ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2. Do đó khi bệnh nhân ĐTĐ typ 2 không còn đáp ứng với sulfonylurea có thể tiêm thêm insulin trước khi đi ngủ nhằm ức chế sản xuất đường ở gan và ngăn sự tăng glucose máu buổi sáng [ REF _Ref30315699 \r \h 55]. Nếu mức glucose máu lúc đói giảm, thì glucose máu trong ngày thường được cải thiện. Bằng sự kết hợp Sulfonylurea với insulin bán chậm buổi tối khi đi ngủ, sản xuất đường ở gan có thể bị ức chế và cải thiện sự tăng glucose máu lúc đói và đạt được kiểm soát glucose máu tốt [ REF _Ref30360467 \r \h 12,  REF _Ref30345168 \r \h 59].

Điều trị kết hợp một sulfonylurea với insulin lúc đi ngủ là một biện pháp có hiệu quả để cải thiện kiểm soát glucose máu và thắng sự thất bại thứ phát sulfonylurea. Cơ sở hợp lý của sự điều trị kết hợp sulfonylurea  với insulin được đặt trên sự giả định rằng: nếu insulin buổi tối làm giảm nồng độ glucose máu lúc đói về bình thường, thì sau đó sulfonylurea  ban ngày sẽ có hiệu quả nhiều hơn trong kiểm soát tăng glucose máu sau ăn và duy trì glucose máu tốt suốt cả ngày. Mức GM lúc đói giảm xuống sẽ giúp cho sulfonylurea đạt hiệu quả kích thích tế bào b tụy tiết insulin tốt hơn. Mặt khác, điều trị sulfonylurea làm tăng nồng độ insulin trong tĩnh mạch cửa do đó làm tăng nồng độ insulin đi vào gan, vì vậy có tác dụng làm giảm sản xuất đường ở gan sau khi ăn. Hơn thế nữa, sulfonylurea có thể làm tăng hiệu lực tác dụng của insulin trên mô đích (cơ) do đó gián tiếp làm tăng chuyển hoá đường. Mức glucose máu giảm sẽ cải thiện được tình trạng ngộ độc đường của tế bào b và các mô nhạy cảm insulin do GM tăng [ REF _Ref30363493 \r \h 21,  REF _Ref30363500 \r \h 13].

Về mặt chuyển hoá của ĐTĐ typ 2 đã chứng minh rõ ràng rằng, glucose máu lúc đói chi phối nhiều đến glucose máu trong ngày, làm thay đổi glucose máu sau ăn [ REF _Ref30315976 \r \h 45]. Ngoài ra, nồng độ glucose máu lúc đói cao liên quan với mức độ sản xuất đường ở gan trong thời gian những giờ sáng sớm [ REF _Ref30315996 \r \h 24]. Sự sản xuất đường ở gan giảm do tác dụng trực tiếp của insulin [ REF _Ref30316012 \r \h 53], và gián tiếp bởi tác dụng giảm ly giải mô mỡ của insulin, do đó làm giảm nồng độ a xít béo tự do và giảm sự tân tạo đường [ REF _Ref30315899 \r \h 31,  REF _Ref30315946 \r \h 51].

Mặt khác, glucose máu được kiểm soát chính xác bằng hoạt động cân bằng của insulin và các hormon đối lập, như glucagon, epinephrine, norepinephrine, cortisol và hormon tăng trưởng. insulin bán chậm tiêm vào lúc đi ngủ có đỉnh tác dụng trùng hợp với hiện tượng kháng insulin buổi sáng sớm, thường xảy ra trong khoảng từ 3 - 7 giờ sáng. Tiêm insulin bán chậm lúc đi ngủ làm tăng nồng độ insulin máu buổi sáng và vì vậy, có thể giúp giảm glucose máu sau ăn sáng ngoài việc giảm glucose máu lúc đói.

Ngoài ra, tiêm insulin bán chậm lúc đi ngủ (9 - 10 giờ tối) có khả năng đạt đỉnh tác dụng khi bệnh nhân ngủ dậy (khoảng 6 giờ) [ REF _Ref30316033 \r \h 40], do đó không gây hạ glucose máu trong khi ngủ, đặc biệt ở người già.

1.5.2.               Một số công trình nghiên cứu:

Một số nghiên cứu đã chứng minh sự thành công của chế độ điều trị kết hợp sulfonylurea và insulin ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 không đáp ứng với sulfonylurea  liều tối đa.

Riddle và cộng sự (1995) đã tiến hành nghiên cứu để đánh giá hiệu quả lâm sàng của điều trị kết hợp sulfonylurea  và insulin [ REF _Ref30319708 \r \h 46]. Trong nghiên cứu này, có 20 bệnh nhân ĐTĐ typ 2 béo phì vừa phải, có thời gian bị bệnh dưới 15 năm và điều trị liều sulfonylurea  tối đa nhưng kiểm soát glucose máu kém (Glyburide 10mg hai lần/ngày) được chỉ định ngẫu nhiên trong 4 tháng, mù đôi, kiểm soát giả dược suốt quá trình nghiên cứu. Trong một mục đích của nghiên cứu, những người tham dự sử dụng một mũi tiêm insulin NPH vào buổi tối và glyburide 10mg vào buổi sáng. ở mục đích khác, những người tham dự  được dùng insulin và giả dược (placebo). Liều lượng insulin được điều chỉnh bởi bác sỹ nội tiết có kinh nghiệm để đảm bảo kiểm soát glucose máu an toàn. Kết thúc nghiên cứu cho thấy, điều trị kết hợp glyburide và insulin buổi tối là tốt hơn so với dùng insulin buổi tối đơn độc (HbA_1C: 9,8 ± 0,1% so với 10,6 ± 0,2%). Mặc dù cân nặng, huyết áp và nồng độ lipid máu là tương tự  ở hai chế độ điều trị. Kết quả từ nghiên cứu này là một trong số gợi ý đầu tiên rằng,      ở bệnh nhân không đáp ứng với điều trị sulfonylurea  liều tối đa, sự thêm vào của một liều insulin NPH vào buổi tối tốt hơn so với nhiều mũi tiêm insulin hoặc một mũi tiêm Insulin đơn độc, có thể đại diện một quan điểm điều trị đơn giản để đạt được kiểm soát glucose máu.

DeFronzo và đồng nghiệp (1995) là những người đầu tiên chứng minh hiệu quả lâu dài của chế độ điều trị Insulin khi đi ngủ kết hợp với sulfonylurea  ban ngày [ REF _Ref30318214 \r \h 48]. Trong thiết kế nghiên cứu này, 30 bệnh nhân ĐTĐ typ 2 không đáp ứng điều trị với một sulfonylurea  đường uống chuyển sang glipizide trong 2 tháng (nhóm 1) để xác nhận sự thiếu đáp ứng với sulfonylurea . Và sau đó được phân ngẫu nhiên thành 3 nhóm: Insulin khi đi ngủ kết hợp với sulfonylurea  ban ngày (nhóm 2), Insulin khi đi ngủ không dùng sulfonylurea  ban ngày (nhóm 3), và sulfonylurea  ban ngày không dùng Insulin khi đi ngủ (nhóm 4). Trong thời gian nhóm 2 (3 tháng), liều Insulin khi đi ngủ được xác định ở một liều thấp (20^U/1,73m²). Trong thời gian tiếp 3 tháng, ở nhóm 3 liều insulin khi đi ngủ là cao (40^U/1,73m²) để đạt được kiểm soát glucose máu tốt hoặc đến khi các triệu chứng hạ đường huyết đã ngăn chặn tăng lên. Trong nhóm 4 (6 tháng), 25 của 30 người tham dự đầu tiên được nhận nhãn hiệu mở, liều cao insulin khi đi ngủ - sulfonylurea ban ngày. Kết thúc của nhóm 2, liều thấp insulin khi đi ngủ - sulfonylurea ban ngày làm giảm có ý nghĩa glucose máu lúc đói từ  244 ± 14 xuống 144 ± 11mg/dl, HbA_1C từ 8,9 ± 0,7% đến 7,6 ± 0,3%, và  giảm sản xuất đường ở gan. Có một sự tương quan dương tính mạnh   (r = 0,69; p < 0,05) giữa giảm glucose máu lúc đói và sản xuất đường ở gan. Ngược lại, không phải liều thấp insulin khi đi ngủ đơn độc mà cũng không phải sulfonylurea  ban ngày một mình làm giảm glucose máu lúc đói, HbA_1C, hoặc sản xuất đường ở gan. ở nhóm 3, liều cao (40 ± 5U/ngày)insulin khi đi ngủ với sulfonylurea  ban ngày làm giảm có ý nghĩa glucose máu lúc đói đến 113 ± 11mg/dl, HbA_1C đến 7,1 ± 0,3%, và sản xuất đường ở gan. Mặt khác, mặc dù liều cao insulin khi đi ngủ đơn độc (38 ± 4U/ngày) đã cải thiện glucose máu lúc đói, HbA_1C, và sản xuất đường ở gan cơ bản đến một mức độ tương tự như liều thấp insulin khi đi ngủ với sulfonylurea ban ngày, sự cải thiện đó là nhỏ hơn so với liều cao insulin khi đi ngủ với sulfonylurea  ban ngày. Trong nhóm 4, không chú ý tới điều trị ưu tiên, glucose máu lúc đói và HbA_1C được kiểm soát trong tất cả đối tượng. Như trong những nghiên cứu khác, các đối tượng trong nghiên cứu này cân nặng tăng lên trong điều trị insulin khi đi ngủ - sulfonylurea ban ngày. Các tác giả khác đã kết luận rằng: mặc dù cả hai insulin khi đi ngủ với sulfonylurea ban ngày và liều cao insulin khi đi ngủ (40 U/1,73m²) cải thiện glucose máu ở những bệnh nhân không đáp ứng với điều trị sulfonylurea, insulin khi đi ngủ với sulfonylurea ban ngày cả liều thấp và liều cao đều đạt hiệu quả hơn insulin khi đi ngủ đơn độc. Hơn nữa, nghiên cứu này đã chứng minh rằng kiểm soát glucose máu tốt trong thời gian dài (trên 12 tháng) có thể đạt được với sự kết hợp điều trị insulin khi đi ngủ - sulfonylurea ban ngày.

1.5.3.               Những lợi ích của sự điều trị kết hợp

Qua các nghiên cứu, các tác giả thống nhất những lợi ích của insulin bán chậm lúc đi ngủ [ REF _Ref30315588 \r \h 39]:

-       Lợi ích trên chuyển hoá:

+       Giảm glucose máu lúc đói và sau ăn

+       Trực tiếp ức chế quá trình tân tạo đường ở gan

+       Làm giảm nồng độ a xít béo tự do, do đó gián tiếp ngăn sự sản xuất đường ở gan. Giảm hiện tượng kháng insulin buổi sáng sớm

-       Lợi ích thực tế:

+       Đơn giản để hướng dẫn cho BN, dễ dàng áp dụng cho BN ngoại trú.

+       Bệnh nhân không cần phải biết các loại insulin khác nhau thế nào.

+       Bệnh nhân với một mũi tiêm có thể chấp nhận dễ dàng hơn so với hai hoặc nhiều mũi tiêm mỗi ngày. Tổng liều insulin cần thiết ít hơn so với hai hoặc ba mũi tiêm hàng ngày, và thường ít gây tăng cân.

Chương 2

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

2.1.  Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu của chúng tôi gồm 30 bệnh nhân ĐTĐ typ 2 điều trị thất bại thứ phát với nhóm Sulfonylurea được điều trị  nội trú và theo dõi ngoại trú tại khoa Nội tiết và ĐTĐ Bệnh viện Bạch mai.

2.1.1.               Tiêu chuẩn chọn BN

-       Tất cả BN được chẩn đoán ĐTĐ typ 2 đang điều trị  bằng nhóm Sulphonylurea với liều tối đa không kiểm soát được GM:

+       Glucose máu lúc đói luôn luôn cao > 7,8mmol/l.

+       Glucose máu sau ăn 2 giờ luôn luôn cao > 10mmol/l

+       HbA­_1C > 7,5%

-       BN dùng thuốc theo đúng chỉ dẫn:

+       Bệnh nhân tiếp tục dùng loại sulfonylurea liều tối đa như cũ

+       Không tự ý bỏ thuốc hoặc giảm liều

2.1.2.               Tiêu chuẩn loại trừ BN

Các BN được loại trừ ra khỏi nghiên cứu nếu có một trong những yếu tố sau:

-       Các BN không phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn BN.

-       BN có bệnh cấp tính như: lao phổi, nhiễm khuẩn huyết, hôn mê do chuyển hoá hoặc do nguyên nhân khác, tự dùng thuốc hoặc bỏ thuốc không theo chỉ dẫn.

-       Các BN đang sử dụng các thuốc có ảnh hưởng đến nồng độ GM, lipid máu như: thuốc lợi tiểu nhóm thiazide, corticoid, thuốc chẹn b giao cảm, thuốc tránh thai có oestrogen...

-       Những BN mất máu cấp hoặc mạn, thiếu sắt, xuất huyết tiêu hoá, nhiễm sắc tố sắt, tán huyết, hội chứng urê huyết cao, một số bệnh huyết sắc tố (Bệnh huyết sắc tố F, bệnh khuyết sắc tố C, D, S).

-       Suy gan, suy thận nặng.

-       Bệnh nhân không có điều kiện theo dõi.

2.2.  Phương pháp nghiên cứu

2.2.1.               Tất cả BN thuộc diện nghiên cứu được làm bệnh án theo mẫu riêng

2.2.1.1.    Hỏi bệnh

-       Tiền sử gia đình (bố, mẹ, anh chị em ruột) về ĐTĐ

-       Tiền sử bản thân:

+       Thời gian được chẩn đoán ĐTĐ.

+       Thuốc sulfonylurea đang điều trị: tên thuốc, liều lượng dùng hàng ngày.

+       Các biến chứng mạn tính của ĐTĐ như: biến chứng thần kinh, tim mạch, thận, mắt¼

2.2.1.2.    Khám lâm sàng

Tất cả bệnh nhân nghiên cứu được khám lâm sàng tỷ mỷ, toàn diện, trong đó chú ý:

-       Đo chiều cao, cân nặng và tính chỉ số khối cơ thể (BMI)

BMI = cân nặng_(kg) / chiều cao_(m)²

Cách đo:

+       Chiều cao đứng: đối tượng đi chân đất đứng ở tư thế nghiêm, hai gót chân chạm nhau, hai tay buông thẳng bàn tay áp vào mặt ngoài đùi. Bốn điểm phía sau là chẩm, lưng, mông và gót chạm vào thuớc đo. Thước đo là thước ê ke gắn cố định, thanh ngang của thước được đưa từ trên xuống chạm vào điểm cao nhất của đầu. Số đo được tính chính xác đến 0,1cm.

+       Cân nặng: đối tượng đứng cân trên cân mặc quần áo nhẹ, cân nặng được tính chính xác đến 0,1kg. Đo bằng cân bàn TANAKA của Nhật.

-       Đo huyết áp:

+       BN nghỉ ngơi 15 - 20 phút trước khi đo.

+       Đo ở hai tay ở tư thế nằm bằng huyết áp đồng hồ với băng huyết áp theo tiêu chuẩn, cuốn trên nếp khuỷu 2cm.

+       Đo huyết áp hai lần cách nhau 5 phút, kết quả tính bằng số đo trung bình của hai lần đo.

2.2.1.3.    Cận lâm sàng

Tất cả BN được làm các xét nghiệm sau tại khoa Sinh hoá bệnh viện    Bạch mai:

-       Định lượng GM tĩnh mạch lúc đói buổi sáng bằng phương pháp men glucoz oxydaz trên máy Humanizer.

-       Định lượng các thành phần lipid máu: lấy máu tĩnh mạch buổi sáng sau khi đã nhịn ăn khoảng 10 - 12 giờ. Máu được quay ly tâm, tách lấy huyết thanh tươi và tiến hành định lượng ngay.

+       Định lượng các thành phần lipid máu CT và TG bằng phương pháp enzym so màu.

+       HDL - C được định lượng trực tiếp.

-       HbA_1C: tỷ lệ % của glycosylated hemoglobin (HbA_1C) được xác định bằng phép sắc ký cột tròn thay đổi ion trên máy DiaStat của hãng Biorad.

-       BN nghiên cứu được làm một số xét nghiệm cơ bản khác tại khoa sinh hoá Bệnh viện Bạch mai:

+       Xét nghiệm chức năng gan thận: GOT, GPT, creatinin¼

+       Định tính: protein niệu, đường niệu, ceton niệu¼

2.2.2.               Hướng dẫn và kiểm soát bệnh nhân nghiên cứu

Tất cả BN được hướng dẫn cẩn thận, tỉ mỉ, cách lấy insulin, cách tiêm insulin, cất giữ bảo quản insulin trong quá trình điều trị và theo dõi ngoại trú.

-       Cách lấy thuốc: BN sử dụng bơm tiêm 1ml có vạch chia rõ ràng từng 0,1ml. Hướng dẫn BN cách lấy insulin theo vạch chia của bơm tiêm 1ml; cứ 0,1ml tương ứng 4 đơn vị insulin.

-       Cách tiêm insulin: tiêm dưới da theo hướng dẫn lúc 21 giờ và không ăn thêm sau khi tiêm.

-       Hướng dẫn bảo quản insulin theo đúng quy định.

2.2.3.               Thực hiện phác đồ điều trị

-       Tất cả BN nghiên cứu sẽ tiếp tục điều trị loại sulfonylurea với liều tối đa đang dùng.

Ví dụ:   Gliclazide 320 mg/ngày

         Glybenclamide (Glybenhexal 14mg/ngày)

         Glyburid 20 mg/ngày¼

-       Ph­ương pháp sử dụng liều Insulin bán chậm khi thêm một mũi tiêm insulin BC lúc 21 giờ, với:

+       Liều khởi đầu là: 0,1đv /kg [ REF _Ref30319875 \r \h 22]

+       Tăng liều insulin khi kiểm tra GM lúc đói buổi sáng [ REF _Ref30316463 \r \h 20]

Nếu GM 7,8 - 8,8mmol/l thì tăng 2 đơn vị Insulin.

Nếu GM > 8,8mmol/l thì tăng 4 đơn vị Insulin.

Duy trì liều insulin nếu GM 3,8 - 7,8mmol/l.

    + Nếu GM đói < 3,8 mmol/l thì giảm liều Insulin.

-       Tất cả BN được sử dụng loại insulin bán chậm: Insulatard NPH của Novo Nordisk.

2.2.4.               Theo dõi điều trị

-               Tất cả BN điều trị nội trú được kiểm tra GM lúc đói buổi sáng hàng ngày và được điều chỉnh liều Insulin sau 3 ngày nếu GM cao > 7,8mmol/l (như phác đồ ở phần 2.2.3.). Sau một thời gian điều trị GM lúc đói buổi sáng £ 7,8mmol/l BN được ra viện theo dõi điều trị ngoại trú cách 2 tuần khám lại 1 lần.

-       Mỗi lần khám BN được làm xét nghiệm GM tĩnh mạch lúc đói buổi sáng, đo huyết áp và cân nặng và điều chỉnh liều insulin cho phù hợp.

-       Sau 12 tuần theo dõi điều trị BN được làm lại các xét nghiệm: định lượng GM lúc đói buổi sáng, các thành phần lipid máu, HbA_1C, đo cân nặng, tính BMI.

2.3.  Nhận định và đánh giá kết quả

2.3.1.               Đánh giá béo phì dựa vào BMI

Đối với người châu á theo khuyến cáo của TCYTTG tháng 2/2000 BMI được coi là bình thường ở mức 18,5 - 22,9, khi BMI ³ 23 được gọi là tăng cân (béo) [ REF _Ref30318308 \r \h 1].

-       BMI từ 23 - 24,9: tăng cân.

-       BMI từ 25 - 29,9: béo độ 1.

-       BMI từ > 30: béo độ 2.

2.3.2.               Đánh giá kết quả GM lúc đói, cân nặng và liều insulin

-       Tính GM lúc đói trung bình.

-       Tính liều insulin BC trung bình theo cân nặng, theo ngày.

-       Tính cân nặng trung bình.

2.3.3.               Phương pháp so sánh

So sánh trước khi điều trị insulin BC lúc 21 giờ và sau 12 tuần điều trị insulin BC lúc 21 giờ trị số trung bình của:

-       GM lúc đói

-       HbA_1C

-       Cân nặng, BMI

-       Cholesterol, triglycerid

Từ sự so sánh trên nhận xét về sự thay đổi trước và sau khi điều trị kết hợp sulfonylurea với insulin BC khi đi ngủ.

2.4.  Xử lý số liệu

-       Các số liệu thu thập được chúng tôi xử lý theo thuật toán thống kê trên máy vi tính sử dụng chương trình phần mềm SPSS 10.0.

-       Để so sánh 2 giá trị trung bình chúng tôi sử dụng test “t”.

-       Để so sánh 2 tỷ lệ chúng tôi sử dụng test “c²”

-       Các test thống kê được kiểm định với mức khác biệt được coi là có ý nghĩa khi p < 0,05.

-       Tính giá trị trung bình và độ lệch chuẩn (SD)

Chương 3

Kết quả nghiên cứu

3.1.  Tình hình chung BN nghiên cứu

3.1.1. Tình hình BN theo tuổi, giới

Từ tháng 10/2001 - 11/2002 chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên 30 BN ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea, gồm:

-       Nam: 5 BN chiếm tỷ lệ 16,7%.

-       Nữ: 25 BN chiếm tỷ lệ 83,3%.

Tuổi trung bình của BN nghiên cứu là: 65,87 ± 11,06 tuổi. Trong đó,      BN tuổi có thấp nhất là 43, BN có tuổi cao nhất là 87.

Bảng 3.1: Phân bố BN theo tuổi

Trong nghiên cứu của chúng tôi, chủ yếu BN trong độ tuổi từ 50 - 79 tuổi chiếm 86,6%.

3.1.2. Chỉ số khối cơ thể (BMI)

Các BN trong nghiên cứu của chúng tôi có BMI trung bình là 23,18 ± 3,39; BN có BMI thấp nhất là 17,7; BN có BMI cao nhất là 33,7.

Biểu đồ 3.2: Phân bố tỷ lệ BMI

Trong 30 BN của chúng tôi có 16 BN có BMI < 23 chiếm 53,4% và    14 BN có BMI ³ 23 chiếm 46,6%.

Bảng 3.2: So sánh tỷ lệ BN ở 2 nhóm BN béo và BN không béo.

Khi so sánh tỷ lệ % BN ở 2 nhóm, nhóm BN béo (BMI ³ 23) và nhóm BN không béo (BMI < 23) cho thấy không có sự khác biệt giữa 2 nhóm

3.1.3. Thời gian mắc bệnh ĐTĐ

Bảng 3.3: Phân bố thời gian mắc bệnh ĐTĐ

Các BN trong nghiên cứu của chúng tôi có thời gian mắc bệnh ĐTĐ trung bình là 6,27 ± 3,97 năm; BN có thời gian mắc bệnh ĐTĐ thấp nhất là    1 năm và BN có thời gian mắc bệnh ĐTĐ lâu nhất là 16 năm. Số BN có thời gian mắc bệnh ĐTĐ ³ 5 năm chiếm 56,7%.

3.1.4. Loại sulfonylurea BN đang dùng

Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 18 BN đang dùng Gliclazide 80mg (Diamicron, Predian) liều tối đa 320mg/ngày, chiếm tỷ lệ 60%; và 12 BN đang dùng Glybenclamide (Glybenhexal 3,5mg) liều tối đa 14mg/ngày, chiếm tỷ lệ 40%. Không có BN nào sử dụng các loại sulfonylurea khác.

Biểu đồ 3.3: Tỷ lệ các loại sulfonylurea BN đang dùng

3.1.5. Glucose máu và tỷ lệ HbA_1C trước khi tiêm thêm một mũi insulin bán chậm lúc 21 giờ

-       Trong nghiên cứu của chúng tôi, GM lúc đói buổi sáng trung bình của BN trước khi tiêm insulin bán chậm là 12,67 ± 2,14mmol/l; GM lúc đói của BN thấp nhất là 8,3mmol/l và cao nhất là 16,7mmol/l.

-       Trung bình glucose máu sau ăn sáng 2 giờ của bệnh nhân nghiên cứu là 15,99 ± 3,04mmol/l; GM sau ăn 2 giờ của bệnh nhân thấp nhất là 11,8mmol/l và cao nhất là 22,8mmol/l.

-       Tỷ lệ HbA_1C trung bình trước khi tiêm insulin bán chậm buổi tối ở bệnh nhân nghiên cứu là 10,21 ± 1,68%. BN có tỷ lệ HbA_1C thấp nhất là 7,6% và cao nhất là 14,4%.

3.2.  Kết quả Glucose máu lúc đói và tỷ lệ  HbA_1C sau tiêm thêm insulin bán chậm

3.2.1. Kết quả glucose máu lúc đói

3.2.1.1.    Thay đổi GM lúc đói sau khi tiêm thêm insulin bán chậm

Bảng 3.4: Thay đổi GM lúc đói sau khi tiêm thêm  insulin BC khi đi ngủ

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy GM lúc đói buổi sáng giảm dần sau khi tiêm thêm insulin BC. GM lúc đói giảm nhiều sau 2 tuần tiêm thêm insulin BC lúc 21 giờ tối và ổn định từ tuần thứ 2 - 12. Như vậy, insulin BC tiêm dưới da lúc 21 giờ có tác dụng làm giảm GM lúc đói buổi sáng ở BN ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea.

Bảng 3.5: Phân bố bệnh nhân theo thay đổi mức GM lúc đói trong quá trình tiêm thêm insulin bán chậm lúc 21 giờ.

Kết quả bảng trên cho thấy, sau 2 tuần tiêm insulin bán chậm lúc 21 giờ có  36,7% số bệnh nhân đạt được GM lúc đói < 7,8mmol/l, sau 4 tuần có 43,3% số bệnh nhân đạt GM lúc đói < 7,8mmol/l và sau 12 tuần có 60% số bệnh nhân đạt được GM lúc đói < 7,8mmol/l.

3.2.1.2.    So sánh GM lúc đói trước và sau khi tiêm thêm một mũi insulin bán chậm lúc 21 giờ

Bảng 3.6: So sánh GM lúc đói trước và sau 2 tuần tiêm thêm insulin BC

Khi so sánh GM lúc đói buổi sáng trước và sau 2 tuần tiêm thêm insulin BC lúc 21 giờ ta thấy GM lúc đói giảm rõ rệt sau 2 tuần tiêm thêm insulin BC, với p < 0,001.

Bảng 3.7: So sánh GM lúc đói trước và sau 12 tuần tiêm thêm insulin BC

Kết quả so sánh GM lúc đói buổi sáng trước khi tiêm insulin BC khi đi ngủ và sau 12 tuần tiêm thêm 1 mũi insulin BC cho thấy GM lúc đói buổi sáng giảm rõ rệt sau 12 tuần điều trị. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với        p < 0,001. Như vậy, sử dụng insulin BC chậm lúc 21 giờ tối làm giảm có ý nghĩa GM lúc đói buổi sáng ở BN ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea.

3.2.2. Kết quả tỷ lệ HbA_1C trước và sau 12 tuần điều trị kết hợp với insulin BC khi đi ngủ

Biểu đồ trên cho thấy, sau 12 tuần tiêm insulin bán chậm lúc 21 giờ có  6,7% số bệnh nhân đạt được kiểm soát GM tốt (HbA_1C < 6,5%), và 43,3% số bệnh nhân đạt được kiểm soát GM vừa phải (HbA_1C: 6,5 - 7,5%).

Bảng 3.8: So sánh tỷ lệ HbA_1C trước và sau 12 tuần điều trị kết hợp thêm một mũi insulin BC

Trong nghiên cứu của chúng tôi, so sánh tỷ lệ HbA_1C trước và sau 12 tuần tiêm thêm một mũi insulin BC lúc 21 giờ, tỷ lệ HbA_1C giảm rõ rệt sau 12 tuần điều trị (với p < 0,001). Điều này chứng tỏ tiêm thêm một mũi insulin BC lúc 21 giờ sẽ đạt được kiểm soát GM lâu dài ở BN thất bại thứ phát với sulfonylurea.

Biểu đồ 3.6: So sánh tỷ lệ HbA_1C trước và sau điều trị

3.3.  Kết quả cân nặng và BMI

3.3.1. Cân nặng trước và sau 12 tuần tiêm thêm insulin bán chậm lúc 21 giờ

Bảng 3.9: Phân bố tỷ lệ tăng cân nặng

Trong nghiên cứu của chúng tôi, sau 12 tuần tiêm thêm 1 mũi insulin BC lúc 21 giờ có 2 BN (chiếm 6,7%) tăng cân nhiều nhất (tăng 3kg). Các BN không tăng cân trong quá trình điều trị chếm đa số 18 BN (chiếm 60%).

Bảng 3.10: So sánh cân nặng trước và sau 12 tuần tiêm thêm một mũi insulin BC lúc 21 giờ

So sánh cân nặng của BN trước và sau 12 tuần điều trị insulin BC khi đi ngủ cho thấy cân nặng tăng không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

3.3.2. So sánh BMI trước và sau 12 tuần tiêm thêm insulin bán chậm lúc 21 giờ

Bảng 3.11: So sánh BMI trước và sau 12 tuần điều trị kết hợp insulin bán chậm lúc 21 giờ

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi, cho thấy BMI của BN thay đổi không có ý nghĩa so với trước khi điều trị kết hợp insulin BC lúc 21 giờ (p > 0,05).

3.4.  sự thay đổi nồng độ cholesterolTP, triglycerid trước và sau 12 tuần tiêm thêm một mũi  insulin bán chậm lúc 21 giờ

Bảng 3.12: So sánh nồng độ cholesterol TP (CT), triglyceride (TG) trước và sau 12 tuần điều trị kết hợp insulin BC lúc 21 giờ

Kết quả so sánh ở bảng trên cho ta thấy sử dụng insulin BC buổi tối chưa thấy ảnh hưởng đến CT và TG, sự thay đổi CT và TG trước và sau điều trị không có ý nghĩa thống kê (với p > 0,05).

3.5.  Liều insulin bán chậm

3.5.1. Liều insulin bán chậm trung bình/ngày một lần tiêm trước khi ngủ (21giờ)

3.5.1.1.    Liều insulin trung bình tính đv/ngày

Trong nghiên cứu của chúng tôi BN được tiêm thêm 1 mũi insulin BC lúc 21 giờ với liều khởi đầu 0,1đv/kg/ngày và không ăn sau khi tiêm. Bệnh nhân  được điều chỉnh liều insulin BC dựa vào GM lúc đói buổi sáng theo phác đồ điều trị (phần 2.2.3.).

Kết quả tính liều insulin BC trung bình theo số đơn vị insulin BC / ngày (hay số đơn vị insulin BC /1lần tiêm) thay đổi trong quá trình điều trị được trình bày trong bảng sau:

Bảng 3.13: Liều insulin trung bình/ngày tiêm trước khi ngủ (lúc 21giờ)

Trong nghiên cứu của chúng tôi, liều insulin tính trung bình mỗi ngày (đv/ngày) sau 2 tuần tiêm thêm insulin BC lúc 21 giờ là 8,40 ± 2,25đv/ngày, liều insulin tăng dần trong quá trình điều trị  đến tuần thứ 12 là 11,60 ± 3,17đv/ngày để đạt được kiểm soát GM.

3.5.1.2.    Liều insulin trung bình/ngày tiêm trước khi ngủ (lúc 21giờ) tính theo cân nặng

 Bảng 3.14: Liều insulin tính theo đv/kg cân nặng/ngày tiêm trước khi ngủ (lúc 21giờ)

Trong kết quả của chúng tôi, liều insulin BC trung bình tính theo cân nặng/ngày cần thiết ở BN nghiên cứu sau 2 tuần tiêm thêm insulin BC lúc 21 gời là 0,154 ± 0,045đv/kg/ngày, sau 12 tuần là 0,214 ± 0,066đv/kg/ngày để đạt được kiểm soát GM.

3.5.2. So sánh liều insulin trung bình ở 2 nhóm, nhóm BN có BMI < 23 và nhóm BN có BMI  ³ 23

Bảng 3.15: So sánh liều insulin trung bình (đv/kg/ngày ) ở 2 nhóm, nhóm BN có BMI <23 và BN nhóm BN có  BMI ³ 23

So sánh liều insulin BC trung bình/ngày ở BN nghiên cứu giữa nhóm BN béo (BMI ³ 23) với nhóm BN không béo (BMI < 23) ta thấy sự khác biệt không có ý nghĩa về liều insulin BC trung bình/ngày tính theo cân nặng ở 2 nhóm (p> 0.05).

3.5.3. So sánh liều insulin trung bình của 2 nhóm, nhóm bệnh nhân có thời gian mắc bệnh ĐTĐ < 5 năm và nhóm bệnh nhân có thời gian mắc bệnh ĐTĐ ³ 5 năm

Bảng 3.16: So sánh liều insulin trung bình/ngày của nhóm BN có thời gian mắc bệnh ĐTĐ < 5 năm và nhóm BN có thời gian mắc bệnh ĐTĐ ³ 5năm

So sánh liều insulin BC trung bình/ngày của nhóm BN có thời gian mắc bệnh ĐTĐ < 5 năm và nhóm BN có thời gian mắc bệnh ĐTĐ ³ 5năm, ta thấy sự khác biệt không có ý nghĩa về liều insulin BC trung bình/ngày tính theo cân nặng ở 2 nhóm.

3.6.  Biến chứng hạ đường huyết

Trong 30 BN nghiên cứu của chúng tôi trong quá trình theo dõi điều trị không thấy BN nào bị hạ đường huyết.

Chương 4

Bàn luận

4.1.  Thay đổi GM lúc đói sau tiêm thêm insulin bán chậm lúc 21 giờ

Trong kết quả nghiên cứu ở bảng 3.4 cho thấy, GM lúc đói buổi sáng giảm dần từ 12,67 ± 2,14mmol/l trước điều trị xuống 8,42 ± 1,92mmol/l sau 2 tuần điều trị kết hợp thêm một mũi tiêm insulin bán chậm lúc 21 giờ, và  xuống 8,02 ± 2,69mmol/l sau 12 tuần điều trị kết hợp insulin bán chậm lúc 21 giờ. Như vậy, tiêm thêm một mũi insulin bán chậm lúc 21 giờ có tác dụng làm giảm rõ rệt GM lúc đói buổi sáng ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea.

Bảng 4.1: So sánh sự thay đổi GM lúc đói trong nghiên cứu của chúng tôi với nghiên cứu của Trischitta và cộng sự (1989)

Khi so sánh với kết quả nghiên cứu của Trischitta và cộng sự  chúng tôi thấy, GM lúc đói trong nghiên cứu của chúng tôi giảm dần sau tiêm thêm một mũi  insulin bán chậm lúc 21 giờ tương tự như kết quả của Trischitta và cộng sự (1989) [52]. Sau 2 tuần đầu tiêm thêm một mũi  insulin bán chậm lúc 21 giờ, kết quả GM lúc đói giảm tương đương như kết quả nghiên cứu của Trischitta và cộng sự. Tuy vậy trong những tuần sau, mức độ giảm GM lúc đói trong nghiên cứu của chúng tôi ít hơn so với nghiên cứu của Trischitta và cộng sự. Nguyên nhân của sự khác biệt này có thể do trong 2 tuần đầu tất cả bệnh nhân của chúng tôi đều nằm điều trị nội trú và được theo dõi GM lúc đói hàng ngày để điều chỉnh liều insulin phù hợp. Sau đó bệnh nhân được ra viện theo dõi và điều trị ngoại trú, khám lại 2 tuần/1 lần nên việc theo dõi GM để điều chỉnh liều insulin bán chậm không được kịp thời.

Khi so sánh GM lúc đói buổi sáng trước khi tiêm thêm insulin bán chậm lúc 21 giờ với GM lúc đói buổi sáng sau 2 tuần và sau 12 tuần tiêm thêm một mũi  insulin bán chậm lúc 21 giờ (bảng 3.6 và 3.7), chúng tôi nhận thấy GM lúc đói buổi sáng giảm rõ rệt từ 12,67 ± 2,14mmol/l trước khi tiêm thêm một mũi  insulin bán chậm lúc 21 giờ xuống còn 8,42 ± 1,92mmol/l sau 2 tuần và giảm xuống 8,02 ± 2,69mmol/l sau 12 tuần tiêm thêm một mũi  insulin bán chậm lúc 21 giờ. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,001. Như vậy tiêm thêm một mũi insulin bán chậm lúc 21 giờ ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea có tác dụng làm  giảm rõ rệt GM lúc đói buổi sáng.

Để thấy được rõ ràng hơn tác dụng làm giảm GM lúc đói của mũi tiêm insulin bán chậm lúc 21 giờ (khi đi ngủ), chúng tôi tiến hành so sánh kết quả nghiên cứu của chúng tôi với kết quả nghiên cứu của các tác giả khác trên thế giới về GM lúc đói trước và sau 3 tháng tiêm thêm một mũi insulin bán chậm khi đi ngủ (bedtime insulin) ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea.

Bảng 4.2: So sánh GM lúc đói trước và sau 3 tháng tiêm thêm insulin BC lúc 21 giờ với các tác giả khác

Kết quả ở bảng trên cho thấy, GM lúc đói buổi sáng giảm có ý nghĩa trong tất cả các nghiên cứu. Điều này chứng tỏ tiêm insulin bán chậm khi đi ngủ (bedtime insulin) có tác dụng làm giảm rõ rệt GM lúc đói buổi sáng. Nhận định này cũng tương tự ở một số nghiên cứu khác như Trischitta V. và cộng sự (1989) [43], Shank M.L. và cộng sự (1995) [ REF _Ref30318214 \r \h 48], Wright A. và cộng sự (2002) [ REF _Ref30317453 \r \h 57], Yki-Jarvinen H. và cộng sự (1999) [ REF _Ref30318182 \r \h 60]...

Trong nghiên cứu của Chow C.C. và cộng sự, khi nghiên cứu trên 53 bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea trong đó 27 bệnh nhân vẫn tiếp tục điều trị sulfonylurea kết hợp với tiêm insulin bán chậm khi đi ngủ. Sau 3 tháng theo dõi điều trị GM lúc đói giảm từ 13,5 ± 2,7mmol/l xuống còn 8,9 ± 3,0mmol/l [ REF _Ref30321051 \r \h 16]. Mức độ giảm GM lúc đói ở nhóm điều trị kết hợp insulin bán chậm khi đi ngủ trong nghiên cứu của Chow C.C. và cộng sự tương tự kết quả nghiên cứu của chúng tôi.

Soneru I.L. và cộng sự nghiên cứu trên 29 bệnh nhân thất bại thứ phát với sulfonylurea, trong đó có 15 bệnh nhân được điều trị kết hợp 20mg glyburide/ngày kết hợp với tiêm insulin lente sau 12 tuần GM lúc đói đã giảm từ  12,68 ± 0,76mmo/l xuống 5,51 ± 0,48mmol/l (với p < 0,001) [ REF _Ref30320110 \r \h 50]. GM lúc đói buổi sáng trong nghiên cứu của chúng tôi giảm ít hơn so với kết quả nghiên cứu của Soneru I.L. và cộng sự. Nguyên nhân của sự khác biệt này có thể do sự khác nhau về số lượng bệnh nhân nghiên cứu, trong nghiên cứu của Soneru I.L. và cộng sự chỉ đánh giá trên 15 bệnh nhân ít hơn nhiều số bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi.

ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2, GM lúc đói buổi sáng có liên quan chặt chẽ với quá trình sản xuất đường từ gan [ REF _Ref30315809 \r \h 47]. Về ban đêm, gan tăng sản xuất đường do nồng độ insulin trong máu ở mức thấp. Khi sử dụng kết hợp insulin bán chậm lúc 21 giờ tối ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea tạo một nồng độ insulin nền suốt đêm sẽ có tác dụng giảm tổng hợp đường ở gan về đêm, do đó làm giảm GM lúc đói buổi sáng [ REF _Ref30315699 \r \h 55]. Mặt khác, tiêm dưới da insulin bán chậm lúc 21 giờ sẽ đạt đỉnh tác dụng 3 - 7 giờ sáng trùng hợp với thời gian các hormon đối lập với insulin trong máu tăng (như GH, cortisol, glucagon, epinephrine...) [ REF _Ref30315588 \r \h 39]. Vì vậy làm giảm được hiện tượng kháng insulin sáng sớm, do đó cũng có tác dụng cải thiện tình trạng tăng GM lúc đói buổi sáng.

Như vậy, tiêm thêm một mũi insulin bán chậm lúc 21 giờ ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea có tác dụng làm giảm đáng kể GM lúc đói buổi sáng, bởi vì insulin bán chậm tiêm khi đi ngủ có tác dụng giảm sản xuất đường ở gan về đêm và cải thiện được tình trạng kháng insulin buổi sáng.

4.2.  Hiệu quả kiểm soát glucose máu lâu dài của mũi tiêm insulin bán chậm  lúc 21 giờ

Để đánh giá hiệu quả kiểm soát GM lâu dài tỷ lệ HbA_1C là một chỉ tiêu quan trọng trên lâm sàng. Nó đã trở thành "tiêu chuẩn vàng" để đánh giá hiệu quả kiểm soát GM lâu dài ở bệnh nhân ĐTĐ, bởi vì tỷ lệ HbA_1C phản ánh nồng độ GM trung bình trong 2 - 3 tháng trước đó. Trên bệnh nhân ĐTĐ có GM cao, nếu điều trị tích cực giảm được GM thì HbA_1C sẽ thay đổi sớm nhất sau 4 tuần điều trị. Chính vì vậy thường 2 - 3 tháng xét nghiệm HbA_1C một lần để đánh giá hiệu quả điều trị.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi tiến hành đo tỷ lệ HbA_1C trước và sau 12 tuần tiêm thêm insulin bán chậm lúc 21 giờ. Kết quả nghiên cứu ở biểu đồ 3.5 cho thấy, sau 12 tuần tiêm thêm một mũi insulin bán chậm lúc 21 giờ có 15 bệnh nhân (chiếm 50%) đạt được tỷ lệ HbA­_1C < 7,5%. Như vậy tiêm thêm insulin bán chậm lúc 21 giờ có tác dụng cải thiện kiểm soát GM ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea. 

Kết quả so sánh bảng 3.8 cho thấy, tỷ lệ HbA_1C giảm rõ rệt sau 12 tuần tiêm thêm một mũi insulin bán chậm lúc 21 giờ, từ 10,21 ± 1,68% xuống 7,86 ± 1,28% với p < 0,001. Điều này chứng tỏ GM trung bình giảm trong 12 tuần tiêm thêm một mũi insulin bán chậm lúc 21 giờ so với khi chưa tiêm insulin bán chậm.

Bảng 4.3: So sánh HbA_1C trước và sau tiêm thêm insulin BC lúc 21 giờ với các tác giả khác

Khi so sánh tỷ lệ HbA_1C trước và sau tiêm thêm insulin bán chậm khi đi ngủ, ta thấy tỷ lệ HbA_1C giảm rõ rệt sau tiêm thêm insulin bán chậm khi đi ngủ trong nghiên cứu của chúng tôi cũng như các nghiên cứu khác. Như vậy, ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea tiêm thêm một mũi insulin bán chậm lúc 21 giờ (khi đi ngủ) có tác dụng làm giảm có ý nghĩa tỷ lệ HbA_1C. Nhận định này cũng phù hợp với các tác giả khác như Trischitta V. và cộng sự (1989) [ REF _Ref30319997 \r \h 52], Landstedt-Hallin L. và cộng sự (1995) [ REF _Ref30320206 \r \h 33], Yki-Jarvinen H. và cộng sự (1999) [ REF _Ref30318182 \r \h 60] ...

Mức độ giảm của tỷ lệ HbA_1C trong nghiên cứu của chúng tôi tương tự như kết quả nghiên cứu của Wolffenbuttel B.H và cộng sự (1996) [ REF _Ref30320271 \r \h 56], nhưng giảm ít hơn so với trong nghiên cứu của Miller J.L. và cộng sự (1993) [ REF _Ref30320283 \r \h 37]. Nguyên nhân của sự khác nhau này có thể do khác nhau về số lượng bệnh nhân nghiên cứu, Miller J.L. (1993) nghiên cứu trên 16 bệnh nhân ít hơn nhiều so với chúng tôi.

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rõ ràng ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2  GM, lúc đói chi phối nhiều đến GM trong ngày làm thay đổi GM sau ăn [ REF _Ref30315976 \r \h 45]. Thời gian tác dụng của insulin bán chậm kéo dài từ 12 - 18 tiếng, do đó có tác dụng làm giảm GM sau ăn sáng ngoài tác dụng làm giảm GM lúc đói. Ngoài ra, khi GM lúc đói giảm sẽ giúp cho sulfonylurea có tác dụng kích thích tế bào b tiết insulin đạt hiệu quả hơn. Như vậy, sử dụng insulin bán chậm khi đi ngủ không chỉ có tác dụng làm giảm GM lúc đói mà còn góp phần cải thiện GM trong ngày, do đó giúp cho kiểm soát GM tốt hơn trong cả ngày. Điều này được thể hiện qua tỷ lệ HbA_1C giảm rõ rệt sau 12 tuần tiêm thêm một mũi insulin bán chậm lúc 21 giờ.

Điều trị kết hợp một mũi insulin bán chậm lúc 21 giờ tối với sulfonylurea ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea không những chỉ làm giảm rõ rệt GM lúc đói buổi sáng mà còn làm giảm có ý nghĩa HbA_1C, chứng tỏ tiêm insulin bán chậm lúc 21 giờ có tác dụng kiểm soát GM chặt chẽ.

Do vậy, ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea, tiêm thêm một mũi tiêm insulin bán chậm lúc 21 giờ đạt được hiệu quả kiểm soát GM tốt và lâu dài.

4.3.  ảnh hưởng của mũi tiêm insulin bán chậm lúc 21 giờ đến cân nặng và BMI:

Đa số bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có thể trạng béo, thường kèm theo rối loạn chuyển hoá lipid, tăng huyết áp và các bệnh lý về mạch máu. Nếu điều trị bệnh nhân ĐTĐ typ 2 làm cho cân nặng tăng lên thì sẽ làm tăng tình trạng kháng insulin ngoại vi và tăng nguy cơ các bệnh lý về mạch máu. Vì vậy mục tiêu của điều trị ĐTĐ typ 2 là kiểm soát GM tốt và không làm tăng cân nặng của bệnh nhân.

Kết quả nghiên cứu ở bảng 3.9 cho thấy, trong 30 bệnh nhân có 18 bệnh nhân  (chiếm 60%) không tăng cân trong 12 tuần tiêm thêm một mũi insulin bán chậm lúc 21 giờ và chỉ có 2 bệnh nhân (chiếm 6,7%) tăng nhiều cân nhất trong quá trình điều trị là 3kg/12 tuần. Nguyên nhân tăng cân nhiều ở hai bệnh nhân này có thể do bệnh nhân có thối quen thường ăn thêm bữa ăn phụ trong ngày ngoài ba bữa ăn chính. Vậy sự tăng cân này có ý nghĩa hay không ?

Trong nghiên cứu này, chúng tôi tiến hành so sánh cân nặng (bảng 3.10) trước và sau 12 tuần tiêm insulin bán chậm lúc 21 giờ cho thấy tăng cân không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05. Rõ ràng rằng tiêm thêm insulin bán chậm khi đi ngủ ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea không làm thay đổi đáng kể cân nặng của người bệnh. Kết quả này cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu của Trischitta V. và cộng sự (1989) [ REF _Ref30319997 \r \h 52].

Theo Trischitta V. và cộng sự, nghiên cứu trên 18 bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea được điều trị kết hợp với liều thấp insulin NPH khi đi ngủ trong 3 tháng đã kết luận không thấy có tăng cân nặng ở các bệnh nhân nghiên cứu.

Khi so sánh BMI (bảng 3.11) trước và sau 12 tuần tiêm insulin bán chậm lúc 21 giờ cho thấy sự thay đổi BMI không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05. Như vậy, tiêm thêm insulin bán chậm khi đi ngủ ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea không làm thay đổi BMI. Nhận xét này cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu Maiz A. và cộng sự (1993) [ REF _Ref30320448 \r \h 34] và Clauson P. và cộng sự (1996) [ REF _Ref30320461 \r \h 17].

Maiz A. và cộng sự (1993) nghiên cứu trên 18 bệnh nhân ĐTĐ không phụ thuộc insulin thất bại thứ phát với glybenclamide được điều trị kết hợp với insulin NPH khi đi ngủ và theo dõi trong 6 tháng đã kết luận rằng BMI tăng không có ý nghĩa trong quá trình điều trị [ REF _Ref30320448 \r \h 34].

Clauson P. và cộng sự (1996) nghiên cứu trên 39 bệnh nhân ĐTĐ không phụ thuộc insulin thất bại thứ phát với sulfonylurea chia làm 2 nhóm, trong đó có 20 bệnh nhân được điều trị kết hợp với insulin NPH khi đi ngủ còn 19 bệnh nhân điều trị tích cực bằng insulin. Sau 1 năm theo dõi điều trị đã kết luận rằng BMI không thay đổi trong nhóm điều trị kết hợp với insulin NPH nhưng BMI tăng có ý nghĩa trong nhóm điều trị insulin [ REF _Ref30320461 \r \h 17].

Vậy điều trị kết hợp insulin bán chậm khi đi ngủ ở những bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea đạt hiệu quả kiểm soát GM tốt nhưng ít gây tăng cân và BMI.

4.4.  ảnh hưởng của mũi tiêm insulin bán chậm lúc 21 giờ đến nồng độ cholesterol tp và triglycerid

Vậy sử dụng thêm một mũi tiêm insulin bán chậm lúc 21 giờ (khi đi ngủ) có gây rối loạn chuyển hoá lipid ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea hay không ?

Chúng tôi tiến hành so sánh nồng độ CT và TG trước và sau 12 tuần tiêm thêm một mũi insulin bán chậm lúc 21 giờ. Qua kết quả so sánh (bảng 3.12) cho thấy sự thay đổi nồng độ CT và TG trước và sau khi tiêm thêm insulin bán chậm không có ý nghĩa thống kê (với p > 0,05). Kết quả này cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu của các tác giả khác như Chow C.C. và cộng sự (1995) [ REF _Ref30320524 \r \h 18], Sinagra D. và cộng sự (1998) [ REF _Ref30320536 \r \h 49], Maiz A. và cộng sự (1993) [ REF _Ref30320448 \r \h 34].

Chow C.C. và cộng sự (1995) nghiên cứu trên 53 bệnh nhân ĐTĐ không phụ thuộc insulin thất bại thứ phát với sulfonylurea, trong đó có 27 bệnh nhân nhận điều trị phối hợp với insulin bán chậm khi đi ngủ (nhóm điều trị kết hợp). Sau 3 và 6 tháng theo dõi điều trị không thấy sự thay đổi của nồng độ triglycerid, cholesterol toàn phần và HDL - cholesterol trong nhóm bệnh nhân điều trị kết hợp insulin bán chậm khi đi ngủ [18]. Trong nghiên cứu của Sinagra D. và cộng sự (1998) (1998) đã kết luận nồng độ CT và TG thay đổi không có ý nghĩa sau 6 tháng điều trị kết hợp insulin bán chậm khi đi ngủ [49].

Maiz A. và cộng sự (1993) nghiên cứu trên 18 bệnh nhân ĐTĐ không phụ thuộc insulin thất bại thứ phát với sulfonylurea được điều trị kết hợp glybenclamide và insulin NPH sau 6 tháng điều trị cũng đã cho thấy không có sự thay đổi nồng độ lipid máu [ REF _Ref30320448 \r \h 34].

Bảng 4.3: So sánh nồng độ CT và TG trong nghiên cứu của chúng tôi so với Trischitta V. và cộng sự

Khi so sánh với kết quả nghiên cứu của Trischitta V. và cộng sự (1989), cho thấy kết quả của chúng tôi tương tự như Trischitta V. và cộng sự. Sự thay đổi CT và TG trước và sau khi tiêm thêm insulin bán chậm khi đi ngủ không có ý nghĩa.

 Điều đó chứng tỏ điều trị kết hợp insulin bán chậm khi đi ngủ ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea chưa thấy ảnh hưởng đến nồng độ CT và TG.

4.5.  Liều insulin trung bình / ngày

4.5.1. Sự biến đổi liều insulin BC trong quá trình điều trị

Trong kết quả nghiên cứu (bảng 3.13 và 3.14) cho thấy, để đạt được kiểm soát GM mong muốn liều insulin bán chậm trung bình/ngày tăng dần từ tuần 2 đến tuần 12 tiêm thêm insulin BC. Liều insulin BC trung bình/ngày tăng từ 8,40 ± 2,25đv/ngày (0,154 ± 0,045đv/kg/ngày) ở tuần thứ 2 lên 11,60 ± 3,17đv/ngày (0,214 ± 0,066đv/kg/ngày) ở tuần thứ 12. Trong khi đó trung bình GM lúc đói thay đổi không đáng kể giữa tuần thứ 2 (8,42 ± 1,92mmol/l) và tuần thứ 12 (8,02 ± 2,69mmol/l) sau tiêm thêm insulin bán chậm.

Nguyên nhân có sự thay đổi này bởi vì sau 2 tuần tiêm thêm insulin bán chậm lúc 21 giờ chỉ có 36% bệnh nhân đạt được GM lúc đói buổi sáng < 7,8mmol/l, còn lại 63,3% bệnh nhân có GM lúc đói buổi sáng ³ 7,8mmol/l (bảng 3.5). Vì vậy 63,3% bệnh nhân phải tiếp tục tăng liều insulin bán chậm lên để đạt được kiểm soát GM.

4.5.2. Liều insulin bán chậm trung bình/ngày tính theo đv/ngày

Tính liều insulin bán chậm trung bình/ ngày (bảng 3.13) cho thấy, liều insulin bán chậm trung bình cần thiết trong nghiên cứu của chúng tôi để đạt được kiểm soát GM là 11,60 ± 3,17đv/ngày. Liều insulin bán chậm này thấp hơn so với trong nghiên cứu của Chow C.C. và cộng sự (1995) và Groop L.C. và cộng sự (1992).

Trong nghiên cứu Chow C.C. và cộng sự để đạt kiểm soát GM ở bệnh nhân nghiên cứu cần liều insulin bán chậm trung bình là 14,4đv/ngày [ REF _Ref30320524 \r \h 18].

Trong nghiên cứu của Groop L.C. và cộng sự để đạt kiểm soát GM ở bệnh nhân nghiên cứu cần liều insulin bán chậm trung bình là 22 ± 1đv/ngày [ REF _Ref30320705 \r \h 26].

Nguyên nhân của sự khác nhau này có thể do bệnh nhân của chúng tôi có cân nặng trung bình 55,48 ± 9,12 kg và BMI trung bình 23,19 ± 3,34 kg/m² thấp hơn so với trong nghiên cứu của Chow C.C. và Groop L.C.. Bệnh nhân của Chow C.C. có cân nặng trung bình 60,4 ± 13,3 kg và BMI trung bình 24,2 ± 4,3 kg/m².

Do vậy tính liều insulin bán chậm trung bình/ngày theo số đơn vị insulin sẽ có sự dao động lớn giữa các bệnh nhân.

4.5.3. Liều insulin BC trung bình tính theo cân nặng

Trong nghiên cứu của chúng tôi, liều insulin bán chậm trung bình để đạt được kiểm soát GM là 0,214 ± 0,066đv/kg/ngày. Kết quả này tương tự trong nghiên cứu của Trischitta V. và cộng sự (1989) với liều insulin trung bình là 0,2 ± 0,01đv/kg/ngày [ REF _Ref30319997 \r \h 52]; trong nghiên cứu của Sinagra D. (1998) là 0,21 ± 0,13đv/kg/ngày [ REF _Ref30320536 \r \h 49]; trong nghiên cứu của Chazan A.C., Gomes M.B. (2001) là 0,19đv/kg/ngày [ REF _Ref30320782 \r \h 15]. Trong khi đó liều insulin bán chậm này hơn so với trong nghiên cứu của Krempf M. 0,28/kg/ngày [ REF _Ref30344870 \r \h 32], có thể vì số lượng bệnh nhân nghiên cứu của Krempf M. (16 bệnh nhân) ít hơn chúng tôi.

Qua kết quả nghiên cứu của chúng tôi và các tác giả khác cho thấy liều insulin bán chậm trung bình/ngày chỉ cần một liều thấp để đạt được kiểm soát GM tốt ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea.

4.5.3.               Liều insulin BC trung bình giữa nhóm BN béo (BMI ³ 23) và nhóm BN không béo (BMI < 23) có khác nhau hay không

Liều insulin bán chậm trung bình tiêm một lần duy nhất trước khi đi ngủ có cao hơn ở những bệnh nhân có thể trạng béo hay không ?

Để xác định xem có sự khác biệt về liều insulin bán chậm ở 2 nhóm: nhóm bệnh nhân béo và nhóm bệnh nhân không béo, chúng tôi tiến hành so sánh liều insulin bán chậm trung bình/ngày ở 2 nhóm (bảng 3.15).

Khi so sánh liều insulin bán chậm trung bình/ngày tính theo cân nặng (bảng 3.15) cho thấy liều insulin trung bình ở nhóm béo là 0,212 ± 0,063đv/kg/ngày thấp hơn so với nhóm không béo 0,215 ± 0,072đv/kg/ngày. Sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.

Như vậy không có sự khác biệt về liều insulin bán chậm trung bình/ngày ở 2 nhóm, nhóm bệnh nhân béo và nhóm bệnh nhân không béo trong nghiên cứu của chúng tôi. Vì vậy liều insulin bán chậm trung bình/ngày cần được tính theo cân nặng của bệnh nhân.

4.5.4.               Thời gian mắc bệnh ĐTĐ có ảnh hưởng đến việc tính liều insulin bán chậm hay không

Trong nghiên cứu của chúng tôi, khi so sánh liều insulin bán chậm trung bình/ngày ở 2 nhóm bệnh nhân, nhóm bệnh nhân có thời gian mắc bệnh ĐTĐ > 5năm và nhóm bệnh nhân có thời gian mắc bệnh ĐTĐ < 5 năm (bảng 3.16). Kết quả cho thấy không có sự khác biệt về liều insulin bán chậm ở 2 nhóm (p > 0,05). Như vậy thời gian mắc bệnh ĐTĐ dài hay ngắn không ảnh hưởng đến việc tính liều insulin bán chậm trung bình/ngày ở bệnh nhân nghiên cứu.

4.6.  Biến chứng hạ đường huyết:

Trong 30 bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi không có bệnh nhân nào bị hạ đường huyết trong 3 tháng theo dõi điều trị. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự như nghiên cứu của Soneru I.L. và cộng sự (1993) [ REF _Ref30320110 \r \h 50], Trischitta V. và cộng sự (1989) [ REF _Ref30319997 \r \h 52], cho rằng sử dụng insulin bán chậm lúc 21 giờ khi đi ngủ ít gây hạ đường huyết.

Khi tiêm insulin bán chậm lúc 21 giờ tối có đỉnh tác dụng trùng với thời gian buổi sáng khi bệnh nhân ngủ dậy nên hạn chế được hạ đường huyết ban đêm khi bệnh nhân đang ngủ [ REF _Ref30316033 \r \h 40]. Điều này rất quan trọng vì hạ đường huyết ban đêm thường khó phát hiện và nguy hiểm cho bệnh nhân.

Vậy tiêm insulin bán chậm khi đi ngủ kết hợp với sulfonylurea ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea không những đạt được kiểm soát đường huyết tốt mà còn an toàn cho bệnh nhân.

Kết luận

Qua nghiên cứu trên 30 bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea được điều trị kết hợp thêm một mũi tiêm insulin bán chậm lúc 21 giờ trong 3 tháng theo dõi tại khoa Nội tiết và đái tháo đường Bệnh viện Bạch mai từ tháng 10/2001 - 11/2002, chúng tôi rút ra các kết luận sau:

1.        Hiệu quả kiểm soát GM của mũi tiêm insulin bán chậm lúc 21 giờ ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea:

-       Có tác dụng làm giảm rõ rệt glucose máu lúc đói từ 12,67 ± 2,14mmol/l xuống còn 8,02 ± 2,69mmol/l sau 12 tuần điều trị (với p <0,001).

-       Có tác dụng làm giảm tỷ lệ HbA_1C có ý nghĩa từ 10,21 ± 1,68% xuống 7,86 ± 1,28% sau 12 tuần điều trị (với p < 0,001)

-       Làm thay đổi không đáng kể cân nặng và BMI của người bệnh.

-       Chưa thấy ảnh hưởng đến nồng độ cholesterol và triglycerid.

-       Chưa gặp trường hợp nào hạ đường huyết trong quá trình theo dõi điều trị.

2.        Liều insulin bán chậm tiêm một lần lúc 21 giờ ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 thất bại thứ phát với sulfonylurea:

-      Liều khởi đầu insulin bán chậm: 0,1đv/kg/ngày là phù hợp.

-      Liều insulin bán chậm trung bình/ngày ở bệnh nhân nghiên cứu là: 0,214 ± 0,066 đv/kg cân nặng/ngày.

Tài liệu tham khảo

Tiếng việt

1.        Tạ Văn Bình (2001), Bệnh béo phì, nguy cơ và thái độ của chúng ta, Kỷ yếu toàn văn các đề tài khoa học. Hội Nội tiết - đái tháo đường Việt nam, pp. 323-330.

2.        Thái Hồng Quang (2001), Bệnh đái tháo đường, Bệnh nội tiết, Nhà xuất bản y học, tr. 257 - 361.

3.        Thái Hồng Quang (2000), Bệnh thận do ĐTĐ vai trò của Microalbumin trong chẩn đoán và theo dõi, Kỷ yếu toàn văn công trình nghiên cứu khoa học nội tiết và chuyển hoá, Nhà xuất bản Y học, tr. 490.

4.        Đỗ Trung Quân (2001), Bệnh đái tháo đường. Nhà xuất bản Y học.

5.        Mai Thế Trạch, Nguyễn Thy Khuê (1997), Bệnh đái tháo đường. Nội tiết học đại cương, Nhà xuất bản thành phố Hồ Chí Minh, tr. 467 - 546.

6.        Trần Đức Thọ, Đỗ Trung Quân, Lê Thị Thu Hà (1998), Nhận xét về kháng insulin, giá trị của HbA_1C trong theo dõi điều trị ĐTĐ, Công trình nghiên cứu khoa học 1997 - 1998. Bệnh viện Bạch mai, Nhà xuất bản y học, tập II, tr. 109-113.

7.        Nguyễn Trọng Thông (1998), Thuốc hạ glucose máu, Dược lý học, Nhà xuất bản Y học, tr. 461 - 467.

Tiếng Anh

8.        Abraira C., Henderson W., Colwell J.A. et al. (1998), "Response to intensive therapy steps and to glipizide dose in combination with insulin type 2 diabetes", Diabetes Care, 21 (4), pp. 574-579.

9.        Ahmann A.J., Riddle M.C. (2002), Current oral agents for type 2 diabetes, Postgraduate Medicine, 111 (5), pp. 31-46.

10.   Aschner P., Kattah W. (1992), Effects of the combination of insulin and gliclazide compared with insulin alone in type 2 diabetic patients with secondary failure to oral hypoglycemic agents, Diabetes Research and Clinical Practice, 18, 23-30.

11.   Benjamin E.M., Bradley R. (2002), "Systematic Implememtation of Customized Guidelines: The Staged Diabetes Management Approach", Journal of Clinical Outcomes Management, Vol. 9, No. 2, pp. 81-86.

12.   Bergenstal R.M. (2000), "Optimization of insulin therapy in patients with type 2 diabetes", Endocrine Practice, 6 (1), pp. 93-97.

13.   Bergenstal R.M., Kendal D.M., Franz M.J., Rubenstein A.H. (2001), Management of type 2 Diabetes: A systematic Approach to meeting the standards of care, Endocrinology, fourth edition, Vol. 1, pp. 821 - 835.

14.   Caro J.F. (1991), "Insulin resistance in obese and nonobese man", Journal of  Clinical Endocrinology and Metabolism, 73, pp. 691-702.

15.   Chazan A.C., Gomes M.B. (2001), “Gliclazide and bedtime insulin are more efficient than insulin alone for type 2 diabetic patients with sulfonylurea secondary failure”, Brazillian Journal of Medical and Biological Research, 34, pp. 49-56.

16.   Chow C.C., Tsang L.W., Sorensen J.P., Cockram C.S. (1995), “Comparison of insulin with or without continuation of oral hypoglycemic agents in the treatment of secondary failure in NIDM patients”, Diabetes Care, 18(3), pp. 307-314.

17.   Clauson P., Karlander S., Steen L., Efendic S. (1996), “Daytime glibenclamide and bedtime NPH insulin compared to intensive insulin treatment in secondary sulfonylurea failure: a 1-year follow-up”, Diabetes Medicine, 13(5), 471-477.

18.   Cusi K., Cunningham G.R., Comstock J.P. (1995), "Safety and efficacy of normalizing fasting glucose with bedtime NPH insulin alone in NIDDM", Diabetes Care, 18, pp. 843-851.

19.   DeFronzo R.A., Bonadonna R.C., Ferrannini E. (1992), "Pathogenesis of NIDDM: A balanced overview", Diabetologia, 35, pp. 389-397.

20.   DeFronzo R.A., Riddle M.C. (1998), "Combination therapy: insulin - sulfonylurea and insulin - metformin", Curent therapy of Diabetes mellitus, pp. 117-121.

21.   Del Prato S. (1991), Rationale for the association of sulfonylurea and insulin, American Journals of Medicine, 90 (6A), pp. 77S - 82S.

22.   Edelman S.V., Henry R.R. (1997), "Non - Insulin - Dependent Diabetes Mellitus", Current therapy in Endocrinology and Metabolism, pp. 430-438.

23.   Feinglos M.N., Bethel M.A. (1999), Oral agent therapy in the treatment of type 2 diabetes, Diabetes Care, 22 (Suppl. 3), pp. C61 - C64.

24.   Genuth S. (1990), "Insulin use in NIDDM", Diabetes Care, 13, pp. 1240.

25.   Greenspan F.S., Gardner D.G. (2001), Diabetes Mellitus, Basic & Clinical Endocrinology, sixth edition, pp. 633-698.

26.   Groop L.C., Widen E., Ekstrand A., Saloranta C., Franssila-Kallunki A., Schalin-Jantti C., Eriksson J.G. (1992), “Morning or bedtime NPH insulin combined with sulfonylurea in treatment of NIDDM”, Diabetes Care, 15(7), pp. 831-834.

27.   International Diabetes Center (1999), " Staged Diabetes Management^TM"

28.   International Diabetes Center (2001), " Staged Diabetes Management^TM", Matrex^TM.

29.   Inzucchi S.E. (2002), Oral antihyperglycemic therapy for type 2 Diabetes, JAMA, 278(3), pp. 360-376.

30.   Julius U. (1995), "Derivatives of sulfonylurea", A practical guide to the thearapy of type 2 diabetes, pp. 144-153.

31.   Koivisto V.A. (1993), "Insulin therapy in type 2 diabetes", Diabetes Care, 16(suppl 3), pp. 29-35.

32.   Krempf M., Godeau T., Ranganathan S., Blanchard P., Ritz P., Charbonnel B. (1992), "Effects of a combination of bedtime intermediate-acting insulin and glibenclamide in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients with secondary failure to respond to oral hypoglycemic agents”, European Journal of Clinical Pharmacology, 42(3), pp. 281-286.

33.   Landstedt-Hallin L., Adamson U., Arner P., Bolinder J., Lins P.E. (1995), “Comparision of bedtime NPH or preprandial regular insulin combined with glibenclamide in secondary sulfonylurea failure”, Diabetes Care, 18(8), pp. 1183-1186.

34.   Maiz A., Arteaga A., Klaassen J., Velasco N., Borkosky M., Jimenez M., Acosta A.M. (1993), “Non-insulin-dependent diabetics with secondary failure: insulin therapy at bedtime combined with glibenclamide”, Rev Med Chil, 121(10), pp. 1135-1141.

35.   Mayerson A.B., Inzucchi S.E. (2002), Type 2 Diabetes therapy: A pathophysiologycally based approach, Postgraduate Medicine, 111 (3), pp. 83-92.

36.   Mazze R.S., Simonson G., Strock E., el al (2001), "Staged diabetes management: a systematic evidence-based approach to the prevention and treatment of diabetes and its co-morbidities. Processding of Staged Diabetes Management; Worldwide Outcomes 2000", Pratical Diabetes International, Suppl. 7, pp. S1-S16.

37.   Miller J.L., Salman K., Shulman L.H., Rose L.I. (1993), “Bedtime insulin added daytime sulfonylureas improves glycemic control in uncontrolled type 2 diabetes”, Clinical Pharmacology and  Therapeutics, 53(3), pp. 380-384.

38.   Mokdad A.H., Ford E.S., Bowman B.A., et al. (2000), Diabetes trends in the U.S.: 1990 - 1998, Diabetes Care, 23, pp. 1278-1283.

39.   Mudaliar S., Edelman S.V. (2001), Insulin therapy in type 2 diabetes, Endocrinology and Metabolism Clinics, 30 (4), pp. 2310-2345.

40.   Nair K.S., Karki S.D. (1992), "Carbohydrate Metabolism", Textbook of Pharmacology, pp. 741-771.

41.   Niskanen L., Lahti J., Uusitupa M.(1992), “Morning or bed-time insulin with or without glibenclamide in elderly type 2 diabetic patients unresponsive to oral antidiabetic agents”, Diabetes Research and Clinical Practice, 18(3), pp. 185-190.

42.   Powers A.C. (2001), "Diabetes Mellitus", Harrison’s principles of internal medicine, Vol 2, pp. 2109-2137.

43.   Ravel R. (1995), "Test for Diabetes and hypoglycemia", Clinical Laboratory medicine, sixth edition, pp. 453-474.

44.   Riddle M.C (2002), Timely addition of insulin to oral therapy for type 2 diabetes, Diabetes Care, 25 (2), pp. 395-396.

45.   Riddle M.C. (1990), "Evening insulin strategy", Diabetes Care, 13, pp. 676-681.

46.   Riddle M.C., Hart J.S., Bouma D.J., et al.(1995), "Efficacy of bedtime NPH insulin with daytime sulfonylurea for sub-population of type 2 diabetes subjects", International Journal of Artificial Organs, 18, pp. 322-325.

47.   Rizza R., Mandarino L., Gerich J. (1981), "Dose-response characteristics for effects of insulin on production and utilization of glucose in man", American Journal of Physiology, pp. 240-630.

48.   Shank M.L., Del Prato S., De Fronzo RA.. (1995), "Bedtime insulin/daytime glipizide: Effective therapy for sulfonylurea failures in NIDDM", Diabetes, 44, 165-172.

49.   Sinagra D., Scarpitta A.M., Amato M. (1998), “Effects of insulin-oral hypoglycemic agents combined therapy in outpatients with type 2 diabetes”, Eur Rev Pharmacol Sci, 2(5-6), pp. 175-179.

50.   Soneru I.L., Agrawal L., Murphy J.C., Lawrence A.M., Abraira C. (1993), “Comparision of morning or bedtime insulin with and without gluburide in secondary sulfonylurea failure”, Diabetes Care, 16(6), pp. 896-901.

51.   Taskinen M.R., Sane T., Helve E., et al. (1989), Bedtime insulin for suppression of overnight Free-Fatty acid, blood glucose, and glucose production in NIDDM, Diabetes, 38, pp. 580-588.

52.   Trischita V., Italia S., Borzi V., et al (1989), "Low-Dose bedtime NPH insulin in treatment of secondary failure to glyburide", Diabetes Care, 12, 582-585.

53.   Turner R.C., Holman R.R. (1990), "Insulin use in NIDDM: Rationale based on pathophysiology of disease", Diabetes Care, 13, pp. 1011-1016.

54.   Weyer C., Bogardus C., Mott D.M., et al. (1999), "The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus", Journal of  Clinical Investigation, 104, pp. 787-794.

55.   Wise S.D., Nielsen M.F., Cryer P.E., Rizza R.A. (1998), Overnight normalization of glucose concentrations improves hepatic but not extrahepatic insulin action in subjects with type 2 diabetes mellitus, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 83, pp. 2461-2469.

56.   Wolffenbuttel B.H., Sels J.P., Rondas-Colbers G.J., el al. (1996), “Comparision of different insulin regimens in elderly patients with NIDDM”, Diabetes Care, 19(12), pp. 1326-1332.

57.   Wright A., Burden A.C. F., Paisey R.B., Cull C.A., Holman R. R. (2002), “Sulfonylurea Inadequacy. Efficacy of addition of insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes in the U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS 57)”, Diabetes Care, 25(2), pp. 330-336.

58.   Yki-Jarvinen H. 2001, "Combination Therapies With Insulin in Type 2 Diabetes", Diabetes Care, Vol. 24, No. 4, pp. 758-767.

59.   Yki-Jarvinen H., Kauppila M., Kujansuu E., et al. (1992), "Comparison of insulin regimens in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus", New England Journal of  Medicine,  327, pp. 1426-1431.

60.   Yki-Jarvinen H., Ryysy L., Nikkila K., Tulokas T., Vanamo R., Heikkila M. (1999), “Comparision of Bedtime Insulin Regimens in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Randomized, Controlled Trial.”, Annals of Internal Medicine, 130 (5), pp. 389-396.

61.   Zimmet P.Z., Carty D.M.C. (1997), "The global Epidemiology of Non - Insuilin - Dependent diabetes mellitus and the metabolic syndrom", J. Diab. Comp., 11, pp. 60-68.